Triapina en combinación con temozolomida para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un glioma de grado 2-4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), isocitrato deshidrogenasa (IDH) de tipo salvaje (WT) confirmado histológicamente (mediante inmunohistoquímica [IHC] R132H negativo [neg] o secuenciación). Astrocitoma con características moleculares del glioblastoma (GBM). Diagnóstico confirmado mediante pruebas moleculares.

• Los pacientes deben tener un diagnóstico establecido de glioblastoma recurrente y:

  • Grupo 1 y 2: glioblastoma recurrente
  • Grupo 3: glioblastoma recurrente quirúrgicamente susceptible
• Los pacientes deben tener una dosis estable o decreciente de corticosteroides equivalente a ≤ 6 mg de dexametasona, durante ≥ 7 días antes del registro.

• Pacientes con enfermedad que ha progresado después de una terapia de primera línea estándar o en investigación (p. ej. radioterapia [RT], RT más temozolomida) con o sin terapia de campos de tratamiento de tumores (TTFields)

  • Nota: Son elegibles los pacientes que hayan recibido radioterapia fraccionada de primera línea y no hayan recibido quimioterapia previa (p. ej., como práctica común para los tumores no metilados MGMT) o que hayan participado en un protocolo de investigación que sustituya TMZ por un nuevo agente.
• Los pacientes deben poder someterse a una resonancia magnética (IRM) con contraste.
• Los pacientes deben tener edad ≥ 18 años.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
• Leucocitos (glóbulos blancos [WBC]) ≥ 3000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (se puede utilizar transfusión para ser elegible fuera de los 7 días)
• Plaquetas (PLT) ≥ 100 000/mcL (se puede usar transfusión o factor de crecimiento para ser elegible fuera de los 7 días)
• Bilirrubina total ≤ 2 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) ≤ 3 x LSN institucional
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional
• Ratio normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.

• Los pacientes en edad fértil (POCBP) deben aceptar utilizar dos formas de anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) desde el momento del consentimiento informado y durante la duración de la participación en el estudio. Las pacientes que puedan embarazar a sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) desde el momento del consentimiento informado y durante la participación en el estudio.

  • Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
  • Nota: A discreción del investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida de la paciente garantice su cumplimiento. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Nota: Un POCBP es cualquier persona con un tracto reproductivo productor de óvulos (independientemente de su género, orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral.

    • Ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses) (en pacientes > 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas)

      • Las posibles POCBP que puedan ser menopáusicas y tengan < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.
      • Nota: La documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o entrevistas de antecedentes médicos por parte del personal del sitio del estudio.

• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes del registro en el estudio.

  • NOTA: No se pueden realizar procedimientos de detección específicos del estudio hasta que se haya obtenido el consentimiento por escrito.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tienen una neoplasia maligna previa o concurrente que pueda interferir con el tratamiento o la seguridad del estudio.

  • NOTA: Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles, según el criterio del investigador principal (PI).

• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.

  • Excepciones: se permite la vacuna y el tratamiento contra el COVID-19, según el criterio del IP

• Intervalo del paciente desde la última terapia citotóxica ≥ 1 ciclo o ≥ 2 vidas medias biológicas, es decir,

  • ≥ 28 días desde el inicio del último ciclo de temozolomida (duración del ciclo: 28 días)
  • ≥ 42 días desde el inicio del último ciclo de lomustina u otra nitrosourea (duración del ciclo: 42 días)
  • ≥ 21 días desde el inicio del último ciclo de un agente dirigido a molécula pequeña (duración del ciclo: 21 días)
  • ≥ 42 días desde la última infusión de bevacizumab (duración del ciclo: 42 días)
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química similar a la temozolomida o la triapina.
• Pacientes con médula espinal y diseminación leptomeníngea difusa.
• Pacientes con antecedentes de deficiencia de G6PD u otros trastornos hemolíticos congénitos o autoinmunes. Todos los participantes serán evaluados para determinar los niveles de G6PD antes del registro.

• Pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Tiene epilepsia no controlada
  • Tener una enfermedad intercurrente no controlada
  • Está embarazada o amamantando
  • Neoplasia maligna concurrente (fuera del glioblastoma) que requiere tratamiento dirigido al tumor
  • Infección concurrente conocida por culebrilla, herpes y citomegalovirus (CMV)
  • Infección fúngica oportunista concurrente conocida
  • Inmunodeficiencia conocida que podría provocar infecciones oportunistas
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que interferiría con el cumplimiento del estudio o comprometería la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Pacientes que estén embarazadas o amamantando. Las pacientes embarazadas están excluidas de este estudio porque la temozolomida es un agente alquilante con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con temozolomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con temozolomida.
• Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales o que tienen problemas/enfermedades que afectan la absorción o la medicación oral.

• Pacientes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC). Si el paciente no tiene antecedentes conocidos, no se realizarán pruebas.

  • Nota: la temozolomida es un agente inmunosupresor. Los pacientes con antecedentes conocidos de VIH, VHB y VHC, e infecciones oportunistas inexplicables no son elegibles por razones de seguridad.