Um estudo de IgE MOv18 em câncer de ovário resistente à platina com expressão alfa do receptor de folato

Critérios de inclusão:

1. Mulher ≥18 anos de idade.
2. Consentimento informado por escrito (assinado e datado).
3. Diagnóstico confirmado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética de câncer epitelial avançado de ovário, câncer de trompa de Falópio ou câncer peritoneal primário com características serosas ou endometrioides de alto grau histologicamente ou um componente predominantemente seroso/endometrioide.
4. Tecido tumoral expressando FRα (coloração de membrana 1+, 2+ ou 3+ em pelo menos 5% das células tumorais por imuno-histoquímica utilizando o anticorpo BN3.2 (Leica Biosystems).
5. Ensaio MTD negativo antes do Ciclo 1 Dia 1. Nota: este teste pode ser realizado em duplicado em dois locais diferentes: (i) no centro de tratamento (quando possível) e (ii) num laboratório de referência. Quando os resultados forem discordantes (ou nos casos em que o centro de tratamento não seja capaz de realizar o ensaio), os resultados do laboratório de referência prevalecerão.
6. Intervalo sem platina desde a última linha de platina inferior a 6 meses (182 dias).

7. Progrediu após ≤4 regimes anteriores de terapia anticâncer para câncer de ovário e nenhuma outra terapia autorizada é considerada apropriada na opinião do investigador. Os regimes anteriores podem incluir carboplatina/paclitaxel, bevacizumab (se clinicamente indicado), inibidores de PARP e conjugados FRα anticorpo-fármaco.

   • Pacientes que receberam quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) ou outras terapias IP são elegíveis.
   • A terapia neoadjuvante e adjuvante conta como regime prévio.

8. Tem doença mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 na tomografia computadorizada ou ressonância magnética com pelo menos uma lesão que é acessível por biópsia guiada por imagem e que não é uma lesão-alvo.

   1. Nota: Os exames de qualificação devem ser realizados ≤28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1, após a descontinuação do regime anterior.
   2. Nota: Lesões previamente embolizadas, perfundidas ou irradiadas sem evidência objetiva de progressão antes do Ciclo 1 Dia 1 não podem ser consideradas para avaliação de resposta.
9. Nenhuma evidência de obstrução intestinal.
10. Pontuação de status de desempenho ECOG 0-1 antes do Ciclo 1 Dia 1.
11. Expectativa de vida estimada >3 meses, na opinião do Investigador.

12. Função hematológica adequada, incluindo todos os seguintes:

    1. CAN ≥1,5 × 109/L (>1.500/mm3). O G-CSF ou GM-CSF não podem ser utilizados para atingir este nível.
    2. Plaquetas ≥100 × 109/L (>100.000 por mm3).
    3. Nível de hemoglobina ≥9 g/dL obtido 14 dias antes do Dia 1. A transfusão de concentrado de hemácias é aceitável se o paciente apresentar um resultado estável de ≥9 g/dL por pelo menos 1 semana após a transfusão. A eritropoetina não deve ser utilizada para atingir este nível.
    4. Função de coagulação adequada na triagem, conforme determinado por PT INR <1,5 e PTT <1,5 × LSN.
    5. Contagem de linfócitos >1.500 células/mm3.
13. Sistema imunológico intacto, conforme demonstrado pela contagem de CD4 >500 células/mm3 e contagem de CD8 >150 células/mm3.
14. Função renal adequada, conforme demonstrado pela creatina ou depuração de creatinina medida e calculada (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl] - deduzida usando a equação de Cockcroft-Gault: depuração de creatinina: (140- idade [anos]) × peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) × 0,85 ≤1,5 ​​× LSN, ou ≥60 mL/min para um paciente com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional.

15. Função hepática adequada:

    1. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN ou bilirrubina direta ≤ LSN para um paciente com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN.
    2. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para um paciente com metástases hepáticas.
    3. Albumina ≥3,0 g/dL.
16. Recuperado de todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia para Grau ≤1 de acordo com CTCAE v5.0, excluindo alopecia (qualquer grau) e neuropatia periférica (Grau ≤2).
17. Nenhuma história de disfunção cardíaca ou pulmonar significativa, incluindo, mas não se limitando a, doença pulmonar intersticial e doença pulmonar obstrutiva crônica.
18. Sem história de doença autoimune.
19. Teste de gravidez de soro ou urina negativo.
20. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar 2 testes de gravidez negativos durante a triagem, o segundo nas 24 horas anteriores à primeira administração de IgE MOv18. Este critério não se aplica a pacientes que já fizeram histerectomia ou ooforectomia bilateral.
21. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em praticar a abstinência verdadeira ou em usar duas formas de contracepção, uma das quais deve ser altamente eficaz. Essas formas de contracepção devem ser usadas a partir do momento da assinatura do consentimento, durante todo o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de qualquer medicamento do estudo. Os anticoncepcionais orais ou injetáveis ​​não podem ser o único método contraceptivo.
22. Disposto e capaz de cumprir todas as avaliações especificadas pelo protocolo e o cronograma de visitas do estudo.
23. O paciente foi aconselhado a tomar medidas para evitar ou minimizar a exposição da pele à luz UV, incluindo banho de sol e uso de solário durante o estudo e por 4 semanas após a última administração de IgE MOv18.

Critérios de exclusão:

1. Origem tumoral não epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou do peritônio (isto é, tumores de células germinativas).
2. Ascite maligna em curso que requer drenagem> 500 cc nas 2 semanas anteriores ao Dia 1.
3. Anoréxica e incapaz de comer.
4. Tomando betabloqueadores e incapaz de interromper o betabloqueio (que pode neutralizar os efeitos terapêuticos da adrenalina), ou antidepressivos tricíclicos/IMAOs (que podem aumentar perigosamente os efeitos da adrenalina). Esses agentes devem ser descontinuados pelo menos 4 meias-vidas antes da administração da primeira dose de MOv18 IgE. O tratamento pode ser reintroduzido 48 horas após a administração da dose.
5. História de edema laríngeo, asma não controlada ou de alto risco ou anafilaxia. Pacientes com histórico de hipersensibilidade à carboplatina, taxanos ou meios de contraste podem entrar no estudo a critério do investigador.
6. História de infecções parasitárias, como helmintíase.
7. Elevação basal da triptase sérica (indicando possível mastocitose) ou MTD positivo. A faixa normal da triptase é 2-15 ng/mL.
8. Receber terapia anticâncer sistêmica, incluindo agentes imunoestimuladores (por exemplo, modalidade baseada em citocinas, imunoterapia com peptídeo específico de antígeno, bloqueio de ponto de verificação imunológico, agonistas coestimulatórios) dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1.
9. Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, terapia anticâncer ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (terapia de reposição hormonal e denosumabe são permitidas).
10. Receber radioterapia nos 14 dias anteriores ao Dia 1. Radioterapia paliativa local é permitida; entretanto, se a radioterapia for aplicada a uma lesão-alvo, essa lesão deve ser excluída das avaliações da resposta tumoral.
11. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona (> 10 mg), dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) nos 14 dias anteriores ao Dia 1, ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo.
12. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o ensaio ou dentro de 5 meses após a última dose de MOv18 IgE. A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a época da gripe. Os pacientes não devem receber vacinação viva atenuada contra influenza. A vacinação COVID é permitida conforme necessário.
13. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido.
14. Histórico de teste sorológico positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. História de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico e hepatite autoimune.
16. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite ativa.
17. Tem hipersensibilidade conhecida a um componente do protocolo de terapia, MOv18 IgE ou seu veículo (citrato de sódio, L-arginina, sacarose e polissorbato 20).
18. Sorologia positiva para hepatite B ou C.
19. Doença concomitante não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica.
20. Tem história nos últimos 12 meses ou doença cardiovascular clinicamente significativa em curso, como angina instável, infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda, arritmia sintomática ou não controlada, insuficiência ventricular esquerda, insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades basais de ECG que, na opinião do investigador, seriam ser susceptível de interferir com a sua participação no estudo, ou com a interpretação dos resultados, incluindo, mas não limitado a, prolongamento do intervalo QTc para mais de 470 ms (conforme determinado pela fórmula de Fridericia), ou qualquer doença cardíaca de Classe III ou IV conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
21. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc (Apêndice 1).
22. Apresenta febre ≥38oC nos 3 dias anteriores à primeira dose de MOv18 IgE.
23. Nenhuma outra malignidade anterior é permitida, exceto as seguintes: câncer de pele de células basais ou de células escamosas tratado adequadamente, câncer cervical in situ, câncer em estágio I ou II tratado cirurgicamente, do qual o paciente está atualmente em remissão completa (pelo menos até 5 anos) , ou qualquer outro câncer não metastático controlado apenas por cirurgia ou cirurgia mais radioterapia do qual o paciente esteja livre da doença há 5 anos.
24. Presença de metástases no SNC (incluindo metástases espinhais) ou tumor primário do SNC, por exemplo, glioblastoma.
25. Doença clinicamente significativa ou cirurgia de grande porte 4 semanas antes da administração de MOv18 IgE.
26. Atualmente amamentando.
27. Qualquer condição que possa interferir, ou cujo tratamento possa interferir na condução do estudo, ou que, na opinião do Investigador, aumentaria inaceitavelmente o risco do paciente ao participar do estudo
28. O paciente está sob custódia legal.
29. Parentes de primeiro grau do Investigador, equipe do estudo ou funcionários do Patrocinador.