Eine Studie zu MOv18-IgE bei Folatrezeptor-Alpha-exprimierendem Platin-resistentem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Weiblich ≥18 Jahre.
2. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung.
3. Bestätigte Diagnose durch CT-Scan oder MRT von fortgeschrittenem epithelialem Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärem Peritonealkrebs mit histologisch hochgradigen serösen oder endometrioiden Merkmalen oder einer überwiegend serösen/endometrioiden Komponente.
4. Tumorgewebe, das FRα exprimiert (1+, 2+ oder 3+ Membranfärbung auf mindestens 5 % der Tumorzellen durch Immunhistochemie unter Verwendung des BN3.2-Antikörpers (Leica Biosystems).
5. Negativer BAT-Test vor Zyklus 1, Tag 1. Hinweis: Dieser Test kann in zweifacher Ausfertigung an zwei verschiedenen Standorten durchgeführt werden: (i) im Behandlungszentrum (sofern möglich) und (ii) in einem Referenzlabor. Bei abweichenden Ergebnissen (oder in Fällen, in denen das Behandlungszentrum nicht in der Lage ist, den Test durchzuführen), haben die Ergebnisse des Referenzlabors Vorrang.
6. Platinfreies Intervall seit der letzten Platinlinie von weniger als 6 Monaten (182 Tagen).

7. Fortschritte nach ≤4 vorangegangenen Krebstherapien bei Eierstockkrebs und keine andere zugelassene Therapie wird nach Meinung des Prüfarztes als angemessen erachtet. Frühere Therapien können Carboplatin/Paclitaxel, Bevacizumab (sofern klinisch indiziert), PARP-Inhibitoren und FRα-Antikörper-Wirkstoff-Konjugate umfassen.

   • Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) oder andere IP-Therapien erhalten haben.
   • Als Vortherapie gilt die neoadjuvante und adjuvante Therapie.

8. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 im CT- oder MRT-Scan mit mindestens einer Läsion, die durch bildgestützte Biopsie zugänglich ist und keine Zielläsion ist.

   1. Hinweis: Qualifizierungsscans müssen ≤ 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, nach Absetzen der vorherigen Therapie durchgeführt werden.
   2. Hinweis: Läsionen, die zuvor embolisiert, perfundiert oder bestrahlt wurden und ohne objektive Anzeichen einer Progression vor Zyklus 1, Tag 1, dürfen nicht für die Beurteilung des Ansprechens berücksichtigt werden.
9. Keine Hinweise auf einen Darmverschluss.
10. ECOG-Leistungsstatus-Score 0-1 vor Zyklus 1, Tag 1.
11. Geschätzte Lebenserwartung nach Ansicht des Prüfers >3 Monate.

12. Angemessene hämatologische Funktion, einschließlich aller folgenden Punkte:

    1. ANC ≥1,5 × 109/L (>1.500/mm3). G-CSF oder GM-CSF dürfen nicht verwendet werden, um dieses Niveau zu erreichen.
    2. Blutplättchen ≥100 × 109/L (>100.000 pro mm3).
    3. Hämoglobinspiegel ≥9 g/dl, ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1. Eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten ist akzeptabel, wenn der Patient mindestens 1 Woche nach der Transfusion ein stabiles Ergebnis von ≥9 g/dl aufweist. Erythropoetin sollte nicht verwendet werden, um diesen Wert zu erreichen.
    4. Angemessene Gerinnungsfunktion beim Screening, bestimmt durch PT INR <1,5 und PTT <1,5 × ULN.
    5. Lymphozytenzahl >1500 Zellen/mm3.
13. Intaktes Immunsystem, nachgewiesen durch eine CD4-Zahl von >500 Zellen/mm3 und eine CD8-Zahl von >150 Zellen/mm3.
14. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch Kreatin oder gemessene und berechnete Kreatinin-Clearance (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden – abgeleitet unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung: Kreatinin-Clearance: (140- Alter [Jahre]) × Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72) × 0,85 ≤1,5 ​​× ULN oder ≥60 ml/min für einen Patienten mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutioneller ULN.

15. Ausreichende Leberfunktion:

    1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für einen Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN.
    2. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN oder ≤5 × ULN für einen Patienten mit Lebermetastasen.
    3. Albumin ≥3,0 g/dl.
16. Genesung von allen chemotherapiebedingten Toxizitäten bis zum Grad ≤1 gemäß CTCAE v5.0, mit Ausnahme von Alopezie (jeder Grad) und peripherer Neuropathie (Grad ≤2).
17. Keine Vorgeschichte einer signifikanten Herz- oder Lungenfunktionsstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Lungenerkrankung und chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
18. Keine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
19. Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin.
20. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings zwei negative Schwangerschaftstests vorliegen, der zweite innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Verabreichung von MOv18-IgE. Dieses Kriterium gilt nicht für Patientinnen, die sich bereits einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben.
21. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, echte Abstinenz zu praktizieren oder zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, von denen eine hochwirksam sein muss. Diese Formen der Empfängnisverhütung müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments angewendet werden. Orale oder injizierbare Verhütungsmittel können nicht die einzige Verhütungsmethode sein.
22. Bereit und in der Lage, alle protokollspezifischen Beurteilungen und den Zeitplan für die Probebesuche einzuhalten.
23. Dem Patienten wurde geraten, Maßnahmen zu ergreifen, um die Exposition der Haut gegenüber UV-Licht zu vermeiden oder zu minimieren, einschließlich Sonnenbaden und Solariumnutzung für die Dauer der Studie und für 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von MOv18 IgE.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-epithelialer Tumorursprung im Eierstock, im Eileiter oder im Peritoneum (d. h. Keimzelltumoren).
2. Anhaltender bösartiger Aszites, der innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 eine Drainage von >500 ml erfordert.
3. Magersüchtig und unfähig zu essen.
4. Sie nehmen Betablocker ein und sind nicht in der Lage, die Betablockade zu unterbrechen (die den therapeutischen Wirkungen von Adrenalin entgegenwirken kann) oder trizyklische Antidepressiva/MAO-Hemmer (die die Wirkung von Adrenalin gefährlich verstärken können). Diese Wirkstoffe sollten mindestens 4 Halbwertszeiten vor der Verabreichung der ersten Dosis MOv18-IgE abgesetzt werden. Die Behandlung kann 48 Stunden nach der Dosisverabreichung wieder aufgenommen werden.
5. Vorgeschichte von Kehlkopfödemen, unkontrolliertem Asthma oder Hochrisikoasthma oder Anaphylaxie. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Carboplatin, Taxanen oder Kontrastmitteln können nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilnehmen.
6. Vorgeschichte parasitärer Infektionen wie Helminthiasis.
7. Grundanstieg der Serum-Tryptase (was auf eine mögliche Mastozytose hinweist) oder ein positiver BAT. Der normale Tryptase-Wert liegt bei 2–15 ng/ml.
8. Erhalt einer systemischen Krebstherapie, einschließlich immunstimulierender Wirkstoffe (z. B. Zytokin-basierte Modalität, Antigen-spezifische Peptid-Immuntherapie, Immun-Checkpoint-Blockade, co-stimulierende Agonisten) innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
9. Verabreichung anderer gleichzeitiger Chemotherapeutika, einer Krebstherapie oder einer antineoplastischen Hormontherapie oder gleichzeitiger Strahlentherapie während des Probebehandlungszeitraums (Hormonersatztherapie und Denosumab sind zulässig).
10. Erhalt einer Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1. Lokale palliative Strahlentherapie ist zulässig; Wenn die Strahlentherapie jedoch eine Zielläsion betrifft, muss diese Läsion von der Beurteilung des Tumoransprechens ausgeschlossen werden.
11. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (>10 mg), Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtlicher Bedarf dafür systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie.
12. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten MOv18-IgE-Dosis erforderlich sein wird. Eine Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen. Patienten dürfen keine abgeschwächte Lebendimpfung gegen Influenza erhalten. Eine COVID-Impfung ist bei Bedarf zulässig.
13. Vorherige allogene Knochenmarkstransplantation oder frühere Organtransplantation.
14. Historisch positiver serologischer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
15. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes und Autoimmunhepatitis.
16. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven Pneumonitis.
17. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Protokolltherapie, MOv18 IgE oder seinen Träger (Natriumcitrat, L-Arginin, Saccharose und Polysorbat 20).
18. Positive Serologie für Hepatitis B oder C.
19. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen.
20. Hat innerhalb der letzten 12 Monate eine Vorgeschichte oder eine bestehende klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung wie instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom, symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmie, linksventrikuläres Versagen, Herzinsuffizienz, EKG-Anomalien zu Studienbeginn, die nach Ansicht des Prüfarztes auftreten würden wahrscheinlich ihre Teilnahme an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine QTc-Verlängerung auf mehr als 470 ms (gemäß der Fridericia-Formel) oder eine Herzerkrankung der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification.
21. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern (Anhang 1).
22. Hat innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis von MOv18 IgE Fieber ≥38 °C.
23. Mit Ausnahme der folgenden sind keine anderen früheren bösartigen Erkrankungen zulässig: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, in-situ-Gebärmutterhalskrebs, chirurgisch behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet (mindestens bis zu 5 Jahre). oder jede andere nicht-metastasierende Krebserkrankung, die allein durch eine Operation oder eine Operation plus Strahlentherapie kontrolliert werden kann und bei der der Patient seit 5 Jahren krankheitsfrei ist.
24. Vorhandensein von ZNS-Metastasen (einschließlich Wirbelsäulenmetastasen) oder eines ZNS-Primärtumors, z. B. Glioblastom.
25. Klinisch bedeutsame Erkrankung oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von MOv18-IgE.
26. Stille derzeit.
27. Jeder Zustand, der die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder deren Behandlung die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko des Patienten durch die Teilnahme an der Studie in unannehmbarer Weise erhöhen würde
28. Der Patient steht unter der gesetzlichen Obhut.
29. Verwandte ersten Grades des Prüfarztes, des Studienpersonals oder der Mitarbeiter des Sponsors.