Gemcitabina/Cisplatina/Nab-Paclitaxel e Rilvegostomig em iCCA ressecável (NEOLANGIO)

Critérios de inclusão:

1. O paciente deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Idade >18 anos no momento do ingresso no estudo
3. Colangiocarcinoma intra-hepático comprovado histologicamente
4. A ressecção cirúrgica completa do tumor deve ser possível*. A ressecção deve incluir uma linfadenectomia portal de acordo com o tratamento padrão.
5. Nenhuma terapia citotóxica, direcionada ou imunológica anterior
6. Fornecer amostra de tecido tumoral de arquivo ou, de preferência, biópsia recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente para avaliação pré-tratamento obrigatória (linha de base).
7. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
8. Expectativa de vida estimada >3 meses
9. Exclusão de metástases à distância por tomografia computadorizada ou ressonância magnética de abdômen, pelve e tórax, cintilografia óssea ou ressonância magnética (se houver suspeita de metástases ósseas devido a sinais clínicos). Exclusão da infiltração de quaisquer órgãos ou estruturas adjacentes por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, indicando situação irressecável
10. Se houver cirrose hepática subjacente, pontuação de Childs Pugh de 5 ou 6
11. Se houver doença hepática subjacente, grau ALBI ≤2†
12. Pacientes com infecção por HBV, que é caracterizada por antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpos essenciais da hepatite B (anti-HBcAb) com DNA de HBV detectável (≥10 UI/ml ou acima do limite de detecção de acordo com o padrão laboratorial local) , devem ser tratados com terapia antiviral, de acordo com a prática institucional, para garantir a supressão viral adequada (DNA do VHB ≤2.000 UI/mL) antes da entrada no estudo. Os pacientes devem permanecer em terapia antiviral durante o estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Pacientes com teste positivo para núcleo anti-hepatite B (HBc) com DNA de HBV indetectável (<10 UI/ml ou abaixo do limite de detecção de acordo com o padrão do laboratório local) não necessitam de terapia antiviral antes do início do estudo. Esses indivíduos serão testados em cada ciclo para monitorar os níveis de DNA do HBV e iniciar a terapia antiviral se o DNA do HBV for detectado (≥10 UI/ml ou acima do limite de detecção de acordo com o padrão do laboratório local). Indivíduos detectáveis ​​​​de DNA de HBV devem iniciar e permanecer em terapia antiviral durante o estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo.
13. Pacientes com infecção por HCV devem ter manejo desta doença de acordo com a prática institucional local ao longo do estudo. O diagnóstico de HCV é caracterizado pela presença de ácido ribonucleico (RNA) de HCV detectável ou anticorpo anti-HCV no momento da inscrição.
14. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa.

15. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo, dentro do período de triagem:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN ≥1,0 ​​× 109 /L)
    • Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). <<Isso não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x limite superior institucional do normal.
    • Depuração de creatinina medida (CL) >50 mL/min ou depuração de creatinina calculada

    CL>50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

    Homens:

    CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Fêmeas:

    CL de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    • Albumina ≥2,8g/dl
    • Razão normalizada internacional ≤1,5 ​​(para pacientes recebendo varfarina, consulte o médico do estudo)

16. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

    • A ressecabilidade fica a critério dos investigadores em cada local, mas deve ser discutida em um conselho multidisciplinar de tumores.

      • à base de albumina e bilirrubina; Pontuação ALBI = (log10 bilirrubina [umol/L] x0,66) + (albumina [g/L] x -0,0852). ALBI nota 1= pontuação ≤ -2,60.

Critérios de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido no momento da inscrição no estudo ou quando indicado:

1. Tumor localmente irressecável ou doença metastática:

   1. Evidência radiológica sugerindo incapacidade de ressecção com intenção curativa, mantendo ao mesmo tempo entrada e saída vascular adequada
   2. Evidência radiológica de invasão direta em órgãos adjacentes.
   3. Evidência radiológica de doença metastática extra-hepática (exceto linfonodos regionais - estações 9 e 12
2. Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos do estudo
3. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer
4. Estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas ou por um período de pelo menos 5 meias-vidas do respectivo medicamento/ME (o que for mais longo) antes da triagem e durante a triagem para este julgamento.
5. Ter diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

6. Ter uma malignidade adicional conhecida que esteja progredindo ou que tenha necessitado de tratamento ativo nos últimos 2 anos.

   Nota: Os participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma da mama, cancro do colo do útero in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

7. Ter doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
8. Ter histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que exigiu esteróides ou ter pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
9. Ter uma infecção ativa que requer terapia sistêmica (exceção: infecção por HBV e HCV).
10. Ter histórico de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (é necessário teste obrigatório para HIV durante a triagem).
11. Ter distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.

12. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar métodos anticoncepcionais altamente eficazes desde a triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Não praticar atividade sexual, de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente, durante a duração total do tratamento e 6 meses após a última dose do tratamento do estudo é uma prática aceitável.

    Nota: Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou que não estão na pós-menopausa.

    As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição.
    • Mulheres com ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas há 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano, ou tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação há >1 ano.
    • Mulheres cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) são elegíveis.

    Métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; boné feminino, diafragma ou esponja com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais somente com progestagênio onde a inibição de a ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz] e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas). Os níveis séricos de hormônios contraceptivos podem ser alterados pelo uso concomitante de outros medicamentos. Portanto, as interações medicamentosas devem sempre ser consideradas ao prescrever contracepção hormonal; pode haver risco de falha contraceptiva ou outros efeitos adversos.

13. Incapacidade jurídica ou capacidade jurídica limitada.