Gemcitabina/Cisplatino/Nab-Paclitaxel e Rilvegostomig nell’iCCA resecabile (NEOLANGIO)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto.
2. Età >18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Colangiocarcinoma intraepatico istologicamente dimostrato
4. Deve essere possibile ottenere la resezione chirurgica completa del tumore*. La resezione dovrebbe includere una linfoadenectomia portale come da standard di cura.
5. Nessuna precedente terapia citotossica, mirata o immunitaria
6. Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o preferibilmente una biopsia appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata per la valutazione pre-trattamento obbligatoria (basale).
7. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
8. Aspettativa di vita stimata > 3 mesi
9. Esclusione di metastasi a distanza mediante TC o RM dell'addome, della pelvi e del torace, scintigrafia ossea o RM (se si sospettano metastasi ossee a causa di segni clinici). Esclusione dell'infiltrazione di eventuali organi o strutture adiacenti mediante TC o RM, indicando una situazione non resecabile
10. Se sottostante cirrosi epatica, punteggio Childs Pugh di 5 o 6
11. Se malattia epatica sottostante, grado ALBI ≤2†
12. Pazienti con infezione da HBV, caratterizzata da antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o anticorpi core dell'epatite B (anti-HBcAb) positivi con HBV DNA rilevabile (≥10 UI/ml o superiore al limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale) , devono essere trattati con terapia antivirale, come da pratica istituzionale, per garantire un'adeguata soppressione virale (HBV DNA ≤2000 UI/mL) prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono rimanere in terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti che risultano positivi al test core anti-epatite B (HBc) con HBV DNA non rilevabile (<10 UI/ml o sotto il limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale) non necessitano di terapia antivirale prima dell'ingresso nello studio. Questi soggetti verranno testati ad ogni ciclo per monitorare i livelli di HBV DNA e iniziare la terapia antivirale se viene rilevato HBV DNA (≥10 UI/ml o superiore al limite di rilevamento secondo lo standard di laboratorio locale). I soggetti rilevabili con HBV DNA devono iniziare e continuare la terapia antivirale per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
13. I pazienti con infezione da HCV devono essere gestiti in base alla pratica istituzionale locale durante lo studio. La diagnosi di HCV è caratterizzata dalla presenza di acido ribonucleico (RNA) o di anticorpi anti-HCV rilevabili al momento dell'arruolamento.
14. Prova di stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa.

15. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito durante il periodo di screening:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
    • Conta piastrinica ≥100 × 109/L
    • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). <<Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previo consulto con il proprio medico.
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x limite superiore istituzionale della norma.
    • Clearance della creatinina misurata (CL) >50 ml/min o Clearance della creatinina calcolata

    CL>50 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

    Maschi:

    CL della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

    Femmine:

    CL della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

    • Albumina ≥2,8 g/dl
    • Rapporto internazionale normalizzato ≤1,5 ​​(per i pazienti che ricevono Warfarin, consultare il medico dello studio)

16. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.

    • La resecabilità è a discrezione degli investigatori in ciascun sito, ma deve essere discussa da un comitato tumorale multidisciplinare.

      • a base di albumina e bilirubina; Punteggio ALBI = (log10 bilirubina [umol/L] x0,66) + (albumina [g/L] x -0,0852). Grado ALBI 1= punteggio ≤ -2,60.

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono partecipare allo studio se uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto al momento dell'arruolamento nello studio o dove indicato:

1. Tumore localmente non resecabile o malattia metastatica:

   1. Evidenza radiologica che suggerisce l’impossibilità di eseguire una resezione con intento curativo pur mantenendo un adeguato afflusso e deflusso vascolare
   2. Evidenza radiologica di invasione diretta negli organi adiacenti.
   3. Evidenza radiologica di malattia metastatica extraepatica (eccetto linfonodi regionali - stazioni 9 e 12
2. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci in studio
3. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro
4. Stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane o per un periodo di almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP (a seconda di quale sia il più lungo) prima dello screening e durante lo screening per questo processo.
5. - Avere una diagnosi di immunodeficienza o ricevere terapia steroidea sistemica cronica (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

6. Avere un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.

   Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.

7. Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
8. Avere una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi o avere una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
9. Presentare un'infezione attiva che richiede terapia sistemica (eccezione: infezione da HBV e HCV).
10. Avere una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (è richiesto il test obbligatorio per l'HIV durante lo screening).
11. Avere conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che potrebbero interferire con la cooperazione con i requisiti dello studio.

12. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Non intraprendere attività sessuale, secondo lo stile di vita preferito e abituale del paziente, per la durata totale del trattamento e 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio è una pratica accettabile.

    Nota: le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o non in post-menopausa.

    Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dall'istituto.
    • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa.
    • Sono idonee le donne chirurgicamente sterili (ad esempio salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa).

    Metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè inferiore all'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto. Si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad esempio, preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive orali ormonali a base di solo progestinico in cui l'inibizione della l'ovulazione non è la modalità d'azione primaria [escludendo Cerazette/desogestrel, che è considerato altamente efficace] e le pillole contraccettive orali combinate trifasiche). I livelli sierici degli ormoni contraccettivi possono essere alterati dall’uso concomitante di altri farmaci. Pertanto, quando si prescrive la contraccezione ormonale si devono sempre considerare le interazioni farmacologiche; potrebbe esserci il rischio di fallimento del metodo contraccettivo o di altri effetti avversi.

13. Incapacità giuridica o capacità giuridica limitata.