Гемцитабин/цисплатин/наб-паклитаксел и рилвегостомиг при резектабельном iCCA (NEOLANGIO)

Критерии включения:

1. Пациент должен быть способен дать письменное информированное согласие.
2. Возраст >18 лет на момент включения в исследование
3. Гистологически подтвержденная внутрипеченочная холангиокарцинома
4. Полное хирургическое удаление опухоли должно быть достижимо*. Резекция должна включать портальную лимфаденэктомию в соответствии со стандартом лечения.
5. Отсутствие предшествующей цитотоксической, таргетной или иммунной терапии.
6. Предоставить архивный образец опухолевой ткани или, желательно, свежеполученную биопсию опухолевого поражения, ранее не подвергавшегося облучению, для обязательной оценки перед лечением (исходный уровень).
7. Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Предполагаемая продолжительность жизни >3 месяцев
9. Исключение отдаленных метастазов с помощью КТ или МРТ органов брюшной полости, таза и грудной клетки, сканирования костей или МРТ (при подозрении на метастазы в кости по клиническим признакам). Исключение инфильтрации любых соседних органов или структур по данным КТ или МРТ, что указывает на неоперабельную ситуацию.
10. Если в основе лежит цирроз печени, оценка Чайлдса-Пью 5 или 6 баллов.
11. Если имеется заболевание печени, степень ALBI ≤2†
12. Пациенты с инфекцией HBV, которая характеризуется положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) и/или коровыми антителами гепатита B (anti-HBcAb) с обнаруживаемой ДНК HBV (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения по местному лабораторному стандарту) должны пройти противовирусную терапию в соответствии с институциональной практикой, чтобы обеспечить адекватное подавление вируса (ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл) до включения в исследование. Пациенты должны продолжать получать противовирусную терапию в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентам с положительным результатом теста на антитела к вирусу гепатита B (HBc) с неопределяемой ДНК HBV (<10 МЕ/мл или ниже предела обнаружения согласно местным лабораторным стандартам) не требуется противовирусная терапия до включения в исследование. Эти субъекты будут проходить тестирование в каждом цикле для мониторинга уровня ДНК ВГВ и начала противовирусной терапии в случае обнаружения ДНК ВГВ (≥10 МЕ/мл или выше предела обнаружения по местному лабораторному стандарту). Субъекты, у которых обнаруживается ДНК HBV, должны начать противовирусную терапию и продолжать ее на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого лекарства.
13. Пациенты с инфекцией ВГС должны проходить лечение этого заболевания в соответствии с практикой местного учреждения на протяжении всего исследования. Диагноз ВГС характеризуется наличием обнаруживаемой рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС или антитела против ВГС при включении в исследование.
14. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный сывороточный тест на беременность у пациенток в пременопаузе.

15. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже, в течение периода скрининга:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК ≥1,0 ​​× 109/л)
    • Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л
    • Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН). <<Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия преимущественно неконъюгированной формы при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации с врачом.
    • АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤5 x институциональная верхняя граница нормы.
    • Измеренный клиренс креатинина (КЛ) >50 мл/мин или расчетный клиренс креатинина

    Клиренс >50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по суточному сбору мочи для определения клиренса креатинина:

    Мужчины:

    CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 – возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    Женщины:

    CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    • Альбумин ≥2,8 г/дл
    • Международное нормализованное соотношение ≤1,5 ​​(для пациентов, получающих варфарин, проконсультируйтесь с врачом-исследователем)

16. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.

    • Резектабельность остается на усмотрение исследователей в каждом учреждении, но должна обсуждаться на междисциплинарной консилиуме по опухолям.

      • на основе альбумина и билирубина; Оценка ALBI = (log10 билирубин [момоль/л] x0,66) + (альбумин [г/л] x -0,0852). ALBI степень 1 = балл ≤ -2,60.

Критерии исключения:

Пациентам не следует включаться в исследование, если на момент включения в исследование или при наличии показаний выполняется какой-либо из следующих критериев исключения:

1. Местно неоперабельная опухоль или метастатическое заболевание:

   1. Рентгенологические данные свидетельствуют о невозможности проведения резекции с целью лечения при сохранении адекватного сосудистого притока и оттока.
   2. Рентгенологические доказательства прямой инвазии в соседние органы.
   3. Рентгенологические признаки внепеченочных метастатических поражений (за исключением регионарных лимфатических узлов – станции 9 и 12).
2. Противопоказания к любому из исследуемых препаратов.
3. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый препарат, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.
4. В настоящее время участвуете или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель или в течение периода не менее 5 периодов полураспада соответствующего препарата/ИМП (в зависимости от того, что дольше) до скрининга и во время скрининга. для этого суда.
5. Имеют диагноз иммунодефицита или получают хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

6. Имеются известные дополнительные злокачественные новообразования, которые прогрессируют или требуют активного лечения в течение последних 2 лет.

   Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

7. У вас есть активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
8. В анамнезе имеется (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
9. У вас активная инфекция, требующая системной терапии (исключение: инфекция HBV и HCV).
10. Иметь в анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (требуется обязательное тестирование на ВИЧ во время скрининга).
11. Имели известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований исследования.

12. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Воздержание от сексуальной активности в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата является приемлемой практикой.

    Примечание. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не являются хирургически стерильными (т. е. двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или не находятся в постменопаузе.

    Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них в течение 12 месяцев наблюдалась аменорея без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте <50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
    • Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных терапий, у них была радиационная менопауза с последними менструациями >1 года назад или у них была менопауза, вызванная химиотерапией с последние менструации >1 года назад.
    • К участию допускаются женщины, хирургически стерильные (т. е. двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия).

    Высокоэффективные методы контрацепции определяются как те, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год). Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая меди; оральные гормональные противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген, ингибирующие действие овуляция не является основным механизмом действия (за исключением церазетта/дезогестрела, который считается высокоэффективным] и трехфазных комбинированных пероральных контрацептивов). Уровни контрацептивных гормонов в сыворотке крови могут изменяться при одновременном применении других препаратов. Поэтому при назначении гормональной контрацепции всегда следует учитывать лекарственное взаимодействие; может возникнуть риск неэффективности контрацепции или других побочных эффектов.

13. Недееспособность или ограниченная дееспособность.