Nimotuzumabe combinado com sintilimabe e quimioterapia para carcinoma espinocelular de esôfago avançado

Critérios de inclusão:

Todos os seguintes participantes serão inscritos neste ensaio:

1. Os pacientes aderiram voluntariamente ao estudo, assinaram consentimento informado, boa adesão e acompanhamento.
2. ESCC irressecável localmente avançado, irressecável recorrente ou metastático confirmado por histopatologia (excluindo tipo de carcinoma de células adenoescamosas misto);
3. Pacientes que não receberam tratamento sistêmico anterior, ou receberam (novo) tratamento adjuvante anterior/regime de tratamento radical (incluindo ressecção cirúrgica radical e regime de quimiorradioterapia radical) após recorrência por mais de 6 meses; Nota: Incluindo pacientes com reprogressão após radioterapia isolada em lesões não-alvo tardias ou recorrentes. Tempo de término do tratamento paliativo até tempo de inscrição > 2 semanas para lesões locais (lesões não alvo);
4. Ter pelo menos uma lesão medida de acordo com os critérios de avaliação de eficácia de tumores sólidos versão RECIST 1.1;
5. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos;
6. Pontuação de condição física (PS) do Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG): 0-1;
7. Espera-se que o período de sobrevivência exceda 3 meses;

8. Ter função adequada de órgãos e medula óssea, ou seja, atender aos seguintes critérios:

   A) Critérios de exames de sangue de rotina necessários (14, sem transfusão de sangue e hemoderivados em poucos dias, sem correção com G-CSF e outros fatores estimulantes hematopoiéticos):

   Teor de hemoglobina (HB): 100g/L; Conteúdo de leucócitos (leucócitos) 3,0*10^9/L; Contagem de neutrófilos (ANC) 1,5*10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT) de 75*10^9/L.

   B) O exame bioquímico deverá atender aos seguintes padrões:

   Bilirrubina sérica total (TBIL) 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); ALT e AST≤2,5ULN; ALT e LT AST 5 LSN; Cr≤1,5ULN Ou depuração de creatinina (CCr) 60 ml/min; (fórmula de Cockcroft-Gault) C) Função de coagulação completa, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) 1,5 vezes o LSN; E d) avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) valor normal baixo (50%); E) zimograma miocárdico: dentro da normalidade.

9. Mulheres em idade fértil devem tomar medidas contraceptivas apropriadas desde a triagem até 3 meses após o término do tratamento do estudo, e devem ser pacientes não lactantes. Antes de iniciar a administração, o teste de gravidez foi negativo ou nenhum risco de gravidez foi demonstrado através do cumprimento de um dos seguintes critérios:

A) A pós-menopausa foi definida como idade superior a 50 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após a interrupção de toda terapia de reposição hormonal exógena; B) Mulheres com menos de 50 anos também podem ser consideradas na pós-menopausa se amenorréia por 12 meses ou mais após a interrupção de toda terapia hormonal exógena e os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folicular estimulante (FSH) estiverem dentro da faixa de valores laboratoriais de referência para pós-menopausa ; E c) já havia sido submetido a procedimentos de esterilização irreversíveis, incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral ou ressecção tubária bilateral, exceto laqueadura tubária bilateral. Para homens, dar consentimento para contracepção apropriada ou esterilização cirúrgica durante o estudo e 8 semanas após a última dose do medicamento em estudo;

Critérios de exclusão:

• 1) Pacientes que já receberam tratamento com anticorpos monoclonais anti-EGFR ou quaisquer anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4; 2) Carcinoma espinocelular de esôfago que tende a ficar completamente obstruído sob endoscopia e requer tratamento intervencionista para aliviar a obstrução; 3) Pacientes com alto risco de sangramento ou perfuração por invasão evidente de órgãos adjacentes (grandes artérias ou traquéia) de lesões esofágicas por tumores, ou pacientes que já tenham formado fístulas; 4) Recebeu tratamento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores à inscrição; 5) Existem vários fatores que podem afetar o uso de medicamentos terapêuticos, como incapacidade de engolir ou diarreia crônica ou obstrução intestinal, impacto significativo na administração e absorção do medicamento ou histórico conhecido de alergias graves a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo.

  6) Pacientes que receberam tratamento antitumoral da medicina tradicional chinesa nas últimas 2 semanas (incluindo ervas medicinais como brucea, semente de coix, polissacarídeos de cogumelos shiitake, cantharides, pele de sapo, astrágalo, Sophora flavescens, Polygonatum sibiricum e Hedyotis chinensis ), mas que estejam tomando tratamento antitumoral da medicina tradicional chinesa por mais de 2 semanas podem ser inscritos; 7) A carga de metástases hepáticas representa mais de 50% de todo o volume do fígado; 8) Pacientes com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo:

  1. Pacientes com mau controle da pressão arterial (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) em uso de anti-hipertensivos; Ou usar dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos para controlar a pressão arterial dos pacientes; Pacientes que já tiveram crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
  2. Pacientes com isquemia ou infarto do miocárdio de grau I ou superior, arritmia (incluindo intervalo QTc maior que 450ms em homens e maior que 470ms em mulheres) e insuficiência cardíaca congestiva ≥ grau 2 (classificação da NYHA), angina de peito grave/instável, bem como aqueles que foram submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio/revascularização do miocárdio;
  3. Infecção grave ativa ou não controlada (≥ infecção CTCAE nível 2), conhecida por ter tuberculose pulmonar ativa;
  4. A insuficiência renal requer hemodiálise ou diálise peritoneal
  5. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica ativa;
  6. Mau controle do diabetes (GJ>10mmol/L);
  7. A rotina de urina mostra proteína urinária ≥++ e confirma quantificação de proteína urinária de 24 horas>1,0 g; 9) Feridas ou fraturas não tratadas de longa duração; 10) Presença conhecida de metástases sintomáticas no sistema nervoso central e/ou meningite cancerosa; 11) Ascite com significado clínico, incluindo qualquer ascite que possa ser detectada durante o exame físico, ascite que foi tratada no passado ou ainda requer tratamento, e apenas aqueles com imagens mostrando uma pequena quantidade de ascite, mas sem sintomas podem ser selecionados; 12) Pacientes com quantidades iguais de acúmulo de líquido em ambas as cavidades pleurais, ou grande quantidade de acúmulo de líquido em uma cavidade pleural, ou aqueles que causaram disfunção respiratória e necessitam de drenagem; 13) Sofrer de doença pulmonar intersticial que requer terapia hormonal com esteróides; 14) Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos tumorais não malignos ou doenças sistémicas ou reações secundárias ao cancro, que podem levar a riscos médicos mais elevados e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência; 15) Indivíduos com histórico de abuso de psicotrópicos que não conseguem parar ou apresentam transtornos mentais; 16) Indivíduos com histórico de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou histórico de transplante de órgãos; 17) História de outros tumores malignos primários, exceto os seguintes:
  1. Remissão completa de tumores malignos por pelo menos 2 anos antes da inscrição e sem necessidade de tratamento adicional durante o período do estudo;
  2. Câncer de pele não melanoma ou nevos sardais malignos que foram tratados adequadamente e não apresentam evidência de recorrência da doença;
  3. Câncer in situ com tratamento suficiente e sem evidência de recorrência da doença; 18) Existe qualquer história de doença ou tratamento relacionado ao sistema imunológico que:
  1. Existência de qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, enterite, vasculite, nefrite; indivíduos com asma que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos); No entanto, podem ser incluídos os seguintes pacientes: vitiligo, psoríase, alopecia sem tratamento sistêmico, diabetes tipo I bem controlado, hipotireoidismo com função tireoidiana normal após tratamento de reposição;
  2. Diagnosticado com imunodeficiência ou em uso de glicocorticoide sistêmico ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (prednisona ou outros hormônios terapêuticos em dose >10mg/dia), e continuou em uso nas 2 semanas anteriores à primeira dose;
  3. Recebeu qualquer vacina viva, vacina atenuada (incluindo vacinas anti-infecciosas, como vacina contra influenza, vacina contra varicela, etc.) ou vacina inativada dentro de 4 semanas antes da inscrição, e planejou receber vacina viva/vacina atenuada/vacina inativada durante o período do estudo; Agentes imunoestimuladores sistêmicos usados ​​(incluindo, mas não se limitando a interferon e IL-2) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; 19) Durante a gravidez ou lactação, 20) De acordo com o julgamento dos pesquisadores, existem doenças concomitantes que representam uma séria ameaça à segurança do paciente ou afetam a conclusão do estudo.