Um estudo exploratório sobre a falha da imunoterapia com voronibe combinado com everolimus

Critérios de inclusão:

1. O carcinoma de células claras do rim é confirmado por patologia (histologia ou citologia);
2. Receberam terapia antitumoral sistêmica com no máximo 2 medicamentos direcionados (excluindo inibidores de mTOR) e 1 inibidor de checkpoint imunológico e falha no tratamento;
3. Não menos de 3 semanas após receber a última terapia antitumoral sistêmica (quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, bioterapia ou terapia endócrina), Ou não menos de 5 meias-vidas desde o último tratamento antitumoral sistêmico; E a toxicidade relacionada ao tratamento foi recuperada para atender aos requisitos de testes laboratoriais para este estudo;
4. Pontuação ECOG ≤ 1;
5. Maiores de 18 anos e menores ou iguais a 75 anos; uma expectativa de vida de mais de 12 semanas
6. De acordo com os critérios RECIST 1.1: pelo menos uma lesão mensurável;

7. Os níveis de função dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos:

   Medula óssea: os resultados dos exames de sangue devem mostrar hemoglobina ≥ 80 g/L, plaquetas ≥ 90 x 10^9/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; Fígado: bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (se houver metástase hepática, AST e ALT ≤ 5 vezes o limite superior do normal são permitidos); Creatinina sérica < 1,5 vezes o limite superior do normal; Proteína urinária ≤ 2+, se proteína urinária > 2+, deve ser coletado teste de proteína na urina de 24 horas com quantidade total ≤ 2 gramas; Pacientes hipertensos bem controlados; Ecocardiograma mostra fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior que 40%;

8. Para mulheres com potencial para engravidar, o teste sérico de gravidez deve ser negativo nos 7 dias anteriores à randomização;
9. Todos os inscritos (independentemente do sexo) devem usar métodos anticoncepcionais de barreira eficazes durante todo o período de tratamento e por 4 semanas após o término do tratamento;
10. Os sujeitos devem ter a capacidade de compreender e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido, e a assinatura do consentimento informado deve ocorrer antes de qualquer procedimento do estudo.

Critérios de exclusão:

1. Anteriormente, recebia apenas terapia medicamentosa direcionada com um único medicamento contra VEGF/VEGFR ou mTOR；
2. Indivíduos atualmente recebendo terapia antitumoral (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, bioterapia, terapia hormonal, cirurgia e/ou embolização tumoral, mas excluindo radioterapia local para metástases ósseas) podem ser inscritos se tiverem meia-vida de 5 anos após o término da terapia medicamentosa;
3. Progressão após terapia mTOR anterior (monoterapia ou combinação);

4. Condições dos sistemas orgânicos dos sujeitos:

   Presença de derrame pleural significativo ou ascite com sintomas clínicos que necessitam de tratamento sintomático; metástases cerebrais ou metástases epidurais;

5. Indivíduos que tiveram outras doenças malignas nos últimos 5 anos (excluindo câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ ou carcinoma basocelular tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular);
6. Quaisquer problemas clínicos não controlados, incluindo, entre outros, infecções persistentes ou ativas, diabetes não controlada, cirrose hepática descompensada;
7. Infarto do miocárdio, intervenção coronária percutânea, síndrome coronariana aguda, cirurgia de revascularização do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association (NYHA), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou claudicação da perna em repouso ocorrendo nos 12 meses anteriores à randomização ;
8. Trombose venosa profunda ou embolia pulmonar ocorrendo nos 6 meses anteriores à randomização;
9. Qualquer cirurgia de grande porte realizada nas 4 semanas anteriores à randomização;
10. História clara de doença mental que dificulte a compreensão do consentimento informado e o cumprimento do protocolo do estudo;
11. Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
12. Doenças autoimunes ativas que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos dois anos (como tratamento com medicamentos modificadores da doença, corticosteróides ou imunossupressores);
13. Indivíduos sabidamente alérgicos a medicamentos semelhantes;
14. Qualquer condição que afete a capacidade do sujeito de engolir medicação ou qualquer condição que afete a absorção ou farmacocinética do medicamento experimental, incluindo qualquer história de ressecção gastrointestinal ou cirurgia;
15. A presença de doença pulmonar grave, história de asma ou DPOC e testes de função pulmonar indicando comprometimento moderado a grave.