Estatinas para prevenir a progressão da aterosclerose induzida por inibidores de pontos de controle imunológico (SPIRAL)
O objetivo deste estudo intervencionista é testar se a atorvastatina previne a progressão acelerada da aterosclerose em pacientes com melanoma que recebem terapia com inibidor de checkpoint imunológico (ICI). As principais questões que pretende responder são:
- diferença no crescimento percentual do volume total da placa aterosclerótica (+ volume da placa calcificada e não calcificada) no segmento torácico descendente da aorta
- diferença na porcentagem de crescimento do volume total da placa aterosclerótica (+volume da placa calcificada e não calcificada) nas artérias coronárias.
Os pesquisadores irão comparar os pacientes que recebem terapia com ICI e atorvastatina com pacientes que recebem terapia com ICI + placebo para ver se a atorvastatina impedirá o crescimento acelerado da placa induzido por ICI.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa: Os inibidores de pontos de controle imunológico (ICIs) são frequentemente terapias anticâncer altamente eficazes, mas predispõem os pacientes que recebem este tratamento a doenças cardiovasculares e eventos trombóticos. Um dos mecanismos pelos quais os ICIs aumentam o risco cardiovascular é pela estimulação da inflamação e da aterosclerose. As estatinas (por exemplo, atorvastatina) são agentes antiaterogênicos frequentemente prescritos e eficazes, que podem proporcionar efeitos protetores no sistema cardiovascular nesta população de pacientes durante e após receber ICI, minimizando as sequelas cardiovasculares.
O objetivo deste estudo é estudar se a adição de atorvastatina previne a progressão acelerada da aterosclerose durante a terapia com ICI. Além disso, os investigadores gostariam de estudar os efeitos da atorvastatina durante a terapia ICI na função endotelial, volume de gordura epicárdica e parâmetros hemostáticos e inflamatórios.
O principal objetivo do estudo é a diferença no crescimento percentual do volume total da placa aterosclerótica no segmento torácico descendente da aorta entre o grupo intervenção e o grupo controle, expresso em percentual de crescimento indexado/ano.
Os desfechos secundários são diferenças no volume da placa não calcificada e calcificada nas artérias torácicas e coronárias, volume de gordura epicárdica, função endotelial e qualidade de vida. Os desfechos exploratórios incluem efeito sobre marcadores hemostáticos e de inflamação, níveis lipídicos, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de eventos e sobrevida global.
Desenho do ensaio Ensaio prospectivo randomizado controlado controlado por placebo.
População experimental Pacientes com melanoma que estão programados para receber terapia ICI (nivolumabe, pembrolizumabe ou uma combinação de anti-PD1/ipilimumabe; melanoma (neo)adjuvante, irressecável ou metastático) de acordo com o padrão de tratamento que também são elegíveis para iniciar estatina terapia.
O grupo de intervenção recebe atorvastatina 20mg diariamente junto com terapia ICI. O grupo controle recebe placebo junto com terapia ICI.
Ambos os grupos serão submetidos a duas tomografias coronárias e torácicas. Além disso, a retirada de sangue ocorrerá em quarto lugar durante o estudo. Além disso, a função endotelial será avaliada por meio do dispositivo EndoPAT no início do estudo e após um ano de acompanhamento.
Considerações éticas relacionadas ao ensaio clínico, incluindo o benefício esperado para o sujeito individual ou grupo de pacientes representado pelos sujeitos do ensaio, bem como a natureza e extensão da carga e dos riscos: Os pacientes no grupo de intervenção receberão atorvastatina, cuja segurança e tolerabilidade será cuidadosamente monitorado. A aterosclerose coronária será avaliada através de duas tomografias coronárias, produzindo uma exposição extra à radiação total limitada de 4-10mSv. A coleta de sangue será combinada com pontos de tempo regulares de coleta de sangue para tratamento padrão ou será retirada do cateter intravenoso para administração de ICI. A disfunção endotelial vascular será avaliada por meio da Tonometria Arterial Periférica Endotelial (EndoPAT), registrando a alteração do volume pulsátil arterial do dedo. Este método não invasivo constitui um fardo extra mínimo para os pacientes participantes. Os investigadores levantam a hipótese de que a atorvastatina previne a progressão acelerada da aterosclerose e melhora a disfunção endotelial vascular induzida por ICI.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Tom Uyl, MD
- Número de telefone: 010-7033202
- E-mail: t.uyl@erasmusmc.nl
Estude backup de contato
- Nome: Jorie Versmissen, MD, PhD
- Número de telefone: 010-7033202
- E-mail: j.versmissen@erasmusmc.nl
Locais de estudo
-
-
Zuid Holland
-
Rotterdam, Zuid Holland, Holanda, 3015GD
- Erasmus Universitair Medisch Cetrum Rotterdam
-
Contato:
- Jorie Versmissen, MD, PhD
- E-mail: j.versmissen@erasmusmc.nl
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Contato:
- Tom Uyl, MD
- E-mail: t.uyl@erasmusmc.nl
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Para ser elegível para participar deste estudo, o sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:
- Idade ≥ 18 anos
- Capaz de compreender as informações escritas e de dar consentimento informado
- Diagnóstico de melanoma com tratamento ICI planejado de acordo com o tratamento padrão (nivolumabe, pembrolizumabe, monoterapia ou terapia combinada com ipilimumabe)
- Presença de aterosclerose na aorta torácica descendente no início do estudo.
Critérios de exclusão:
- Gravidez ou lactação
- Uso basal de estatinas ou intolerância a estatinas relatada anteriormente
- História atual ou recente (≤1 ano) de abuso de álcool ou drogas
Contra-indicação para terapia com estatinas, incluindo:
- Doença hepática ativa, incluindo níveis de ALT/AST ≥ 3x LSN
- (Histórico de) miopatia Distúrbio muscular congênito História de rabdomiólise (induzida por medicamentos) História de miopatia induzida por medicamentos com creatina quinase (CK) elevada
- Insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 ml/min)
Uso de medicamentos essenciais com (potenciais) interações com atorvastatina, incluindo:
- inibidores fortes do CYP3A4, como claritromicina, ciclosporina, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, posconazol, agentes para HCV, inibidores de protease do HIV
- Inibidores de BCRP, como elbasvir e grazoprevir
- Fibratos (incluindo gemfibrozil)
- Expectativa de vida < 12 meses
- Alta pontuação MESA na linha de base
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço de intervenção/atorvastatina
O paciente receberá 20 mg de atorvastatina diariamente juntamente com terapia ICI
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20 mg diários de atorvastatina.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Braço placebo
O paciente receberá placebo diariamente junto com a terapia ICI
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Placebo diário em combinação com terapia ICI
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Crescimento percentual anual de placas ateroscleróticas na aorta torácica descendente
Prazo: 1 ano
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A diferença percentual no volume da placa aterosclerótica na parte descendente da região torácica após 1 ano de terapia com ICI será comparada ao volume da placa aterosclerótica no início do estudo.
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferença no aumento percentual do volume da placa aterosclerótica não calcificada e calcificada na aorta torácica descendente
Prazo: 1 ano
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Diferença no aumento percentual do volume da placa aterosclerótica não calcificada e calcificada na aorta torácica descendente 1 ano após o início da terapia com ICI no grupo intervenção versus grupo controle
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1 ano
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Diferença no aumento percentual do volume da placa aterosclerótica da artéria coronária total, não calcificada e calcificada
Prazo: 1 ano
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Diferença no aumento percentual do volume da placa aterosclerótica da artéria coronária total, não calcificada e calcificada
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1 ano
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Diferença no aumento do escore de calcificação coronariana (escore de Agatston) e do escore do Estudo Multiétnico de Aterosclerose (MESA)
Prazo: 1 ano
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Diferença no aumento do escore de calcificação coronariana (escore de Agatston) e do escore MESA.
A pontuação MESA calcula o risco em 10 anos em porcentagem de desenvolvimento de doença coronariana.
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1 ano
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Diferença na mudança no volume de gordura epicárdica
Prazo: 1 ano
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Diferença na mudança no volume de gordura epicárdica
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1 ano
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Diferença no índice de hiperemia reativa
Prazo: 1 ano
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Diferença no índice de hiperemia reativa como marcador de disfunção endotelial usando tonometria arterial periférica (EndoPAT) entre grupo intervenção e controle.
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1 ano
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Diferença na qualidade de vida entre grupo intervenção e controle por meio do questionário FACT-M e EQ5D5L.
Prazo: Linha de base, 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início da terapia com ICI
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Diferença na QV entre grupo intervenção e controle usando os questionários FACT-M e EQ5D5L
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Linha de base, 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início da terapia com ICI
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Diferenças no número de eventos adversos
Prazo: 1 ano
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Diferenças no número de eventos adversos entre o grupo intervenção e o grupo controle durante o primeiro ano após o início da terapia com ICI, classificados de acordo com os critérios CTCAE, versão 5.0.
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1 ano
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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O efeito da atorvastatina na sobrevida livre de progressão mediana em meses
Prazo: 1 e 3 anos
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A sobrevida livre de progressão mediana (PFS) em pacientes com melanoma avançado será obtida após um e três anos e será calculada em meses. A sobrevivência livre de progressão (PFS) é definida como a duração desde a randomização até a progressão da doença. |
1 e 3 anos
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O efeito das estatinas na sobrevida global mediana em meses
Prazo: 1 e 3 anos
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O efeito das estatinas na sobrevida global mediana em meses em pacientes com doença avançada após 1 e após 3 anos.
A Sobrevivência Global (SG) é definida como a duração desde a randomização até a morte por qualquer causa
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1 e 3 anos
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O efeito das estatinas na mediana de sobrevivência livre de eventos em meses
Prazo: 1 e 3 anos
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O efeito das estatinas na sobrevida livre de eventos mediana em meses em pacientes com doença avançada após 1 e após 3 anos.
A Sobrevivência Livre de Eventos (EFS) é definida como o tempo desde o início do tratamento do estudo até a ocorrência de progressão para melanoma irressecável antes da cirurgia (no cenário neoadjuvante), recorrência da doença ou morte devido a melanoma ou devido ao tratamento, o que ocorrer primeiro.
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1 e 3 anos
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Diferença em vários níveis de concentração de biomarcadores hemostáticos
Prazo: Linha de base, 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início da terapia com ICI
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Diferença na mudança nos níveis de concentração de vários marcadores de ativação do sistema hemostático (incluindo dímero d, fibrinogênio, fator VIII, fator de von Willebrand) entre o grupo intervenção e controle aos 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início dos ICIs .
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Linha de base, 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início da terapia com ICI
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Diferença na concentração sérica de biomarcadores do perfil de risco cardiovascular
Prazo: Linha de base, 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início da terapia com ICI
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Diferença nos níveis séricos dos seguintes parâmetros: HsCRP, VCAM, ICAM, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, perfil lipídico, lp(a) entre o grupo intervenção e controle aos 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início dos ICIs.
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Linha de base, 3 meses, 6 meses e 1 ano após o início da terapia com ICI
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jorie Versmissen, MD,PhD, Department Internal Medicine, Hospital Pharmacy, Erasmus MC Rotterdam
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Vasculares
- Doenças cardiovasculares
- Arteriosclerose
- Doenças Arteriais Oclusivas
- Aterosclerose
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antimetabólitos
- Agentes Anticolesterêmicos
- Agentes hipolipemiantes
- Agentes reguladores lipídicos
- Inibidores da Hidroximetilglutaril-CoA Redutase
- Atorvastatina
Outros números de identificação do estudo
- 11670
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Os dados só estarão disponíveis após a conclusão do estudo por pelo menos 1 ano. Apenas estarão disponíveis os IPD que deram consentimento informado para a utilização dos dados anónimos.
Após a conclusão do estudo, será aplicada a política do Erasmus MC para solicitação de dados. Além disso, o Regulamento Geral de Proteção de Dados deve ser sempre cumprido.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Os dados só estarão disponíveis após a conclusão do estudo por pelo menos 1 ano.
Após a conclusão do estudo, será aplicada a política do Erasmus MC para solicitação de dados. Além disso, o Regulamento Geral de Proteção de Dados deve ser sempre cumprido.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- ANALYTIC_CODE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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