Loncastuximabe, tesirina e rituximabe como terapia de ponte antes da terapia padrão de células T CAR CD19 em pacientes com linfoma de grandes células B (CORAL)

Critérios de inclusão:

• Sujeito com idade ≥ 18 anos.
• Destinado a receber terapia de células CAR-T dirigidas CD19 comercial (Axi-Cel e Liso-Cel).
• Necessidade de terapia de ponte conforme considerado clinicamente necessário pelo médico assistente.

• DLBCL, TFL ou PMBCL recidivado ou refratário, conforme definido pela classificação da Organização Mundial de Saúde de 2016 (incluindo pacientes com DLBCL transformados em linfoma indolente) ou linfoma de células B de alto grau (HGBL), não especificado de outra forma e HGBL com MYC e BCL2 e/ou rearranjos BCL6.

  --Doença recidivante (doença que recorreu após uma resposta) ou refratária (doença que não respondeu à terapia anterior) após pelo menos um regime de tratamento sistêmico multiagente.

• Doença mensurável, conforme definido pela classificação de Lugano de 2014, avaliada pela tomografia por emissão de pósitrons (PET)-Tomografia computadorizada (TC) ou por CT ou ressonância magnética (ressonância magnética) se o tumor não for fluorodeoxiglucose (FDG) -avid na triagem Pet- Ct.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Tempo entre terapia anticâncer anterior e primeira dose de Lonca-R como abaixo

  • Transplante de células hematopoiéticas autólogas - pelo menos 30 dias
  • Transplante de células hematopoiéticas alogênicas - pelo menos 60 dias
  • Quimioterapia citotóxica – Pelo menos 21 dias
  • Quimioterapia não citotóxica (por exemplo, inibidor de moléculas pequenas) - pelo menos 14 dias

• Função de órgão adequada conforme definido como:

  • Hematológico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 8 g/dl

  • Hepático:

    • Bilirrubina ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou ≤3 x LSN com documento de envolvimento hepático e/ou doença de Gilbert
    • Transaminases (AST ou ALT) ≤ 3 x LSN ou ≤ 5 x LSN com envolvimento hepático documentado

  • Renal:

    • Depuração estimada da creatinina ≥ 60 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault.

• Para mulheres: teste de gravidez negativo ou evidência de estado pós-menopausa. O estado pós-menopausa será definido como amenorreia por 12 meses sem causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade:

  • Mulheres < 50 anos de idade:

    • Amenorréica por ≥ 12 meses após interrupção dos tratamentos hormonais exógenos; e
    • Níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição; ou
    • Foi submetido a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

  • Mulheres ≥ 50 anos de idade:

    • Amenorréico por 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos; ou
    • Teve menopausa induzida por radiação com última menstruação há >1 ano; ou
    • Teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação há >1 ano; ou
    • Foi submetido a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Os indivíduos do potencial de gravidez e os indivíduos do sexo masculino com um parceiro sexual do potencial de gravidez devem concordar em usar um método de contracepção altamente eficaz e os requisitos de lactação, conforme descrito nas seções 5.41.1 e 5.4.2.
• Os sujeitos ou seus representantes legais devem ser capazes de ler, entender e fornecer consentimento informado para participar do julgamento.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no Formulário de Consentimento Informado (ICF) e no protocolo

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio com qualquer terapia anti-CD19, incluindo lonca ou terapia anterior com células T CAR CD19
• Assuntos que recebem produtos de carro-T de investigação
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo.
• História de diátese hemorrágica (por exemplo, doença de von Willebrand), hemofilia ou sangramento ativo.
• Indivíduos com doença hepática crônica com insuficiência hepática Child-Pugh classe C
• Grávida ou lactativa ou pretendendo engravidar durante o estudo
• Doença ativa do enxerto contra hospedeiro
• Distúrbios linfoproliferativos pós-transplante
• Doença autoimune ativa que, na opinião do investigador, pode impactar negativamente a segurança do sujeito ou interferir na participação no estudo.
• O diagnóstico de outra malignidade que, na opinião do investigador, provavelmente afetará negativamente a segurança dos sujeitos ou interferirá na participação do estudo.
• Indivíduos com envolvimento conhecido do SNC.

• Doenças ou condições médicas significativas, incluindo aquelas que exigem mudanças substanciais nos medicamentos concomitantes, conforme avaliado pelo investigador, que aumentariam substancialmente a relação risco-benefício da participação no estudo. Isto inclui, mas não está limitado às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves.
    • Infarto do miocárdio (IM) 6 meses antes da primeira dose.
    • Prolongamento do QTc definido como QTcF > 480 ms.
    • Síndrome de QT longa congênita ou um intervalo de medida QT corrigida (QTC) de> 480 ms na triagem (a menos que seja secundário para o marcapasso ou o bloco de ramificação do pacote).
  • Doença pulmonar grave
  • Diabetes mellitus não controlado
  • Estado gravemente imunocomprometido
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra -indicar a participação do sujeito no estudo clínico devido a preocupações de segurança ou conformidade com os procedimentos de estudo clínico.
• Infecção sistêmica ativa, viral, fúngica ou outra infecção que requer tratamento sistêmico no momento da triagem
• Infecção pelo HIV.
• Indivíduos com evidência de infecção ativa por hepatite B, com base em antígeno de superfície positivo ou PCR de DNA de hepatite B são excluídos. Os indivíduos que são positivos para anticorpos essenciais da Hepatite B devem fazer profilaxia com entecavir ou equivalente e estar dispostos a se submeter mensalmente ao teste PCR de DNA da Hepatite B. Indivíduos com pacientes com hepatite C ativa podem ser inscritos se outros parâmetros que excluam insuficiência hepática forem atendidos e eles não estiverem em terapia ativa para hepatite C.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida de um anticorpo CD19, Lonca (incluindo SG3249) ou qualquer um de seus excipientes, ou histórico de ADA humano sérico positivo para um anticorpo CD19.
• Os indivíduos que tomam medicamentos proibidos, conforme descrito na Seção 6.8.1. Um período de lavagem de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meia-vida ou como clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.