Um estudo de dose ascendente única e múltipla de fase 1 para avaliar a segurança e a farmacocinética do TL-001 em participantes adultos saudáveis

Critérios de inclusão:

• Masculino ou feminino entre 18 e 55 anos de idade.
• Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 a 32,0 kg/m2 (inclusive), peso corporal ≥ 50 kg para homens e ≥ 45 kg para mulheres.
• Capaz de participar e cumprir todos os procedimentos e restrições de estudo e disposto a fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo.

• Participantes que não estão grávidas ou amamentando e atendem a pelo menos uma das seguintes condições:

  1. Não de potencial de gravidez, conforme descrito na Seção 3.7.
  2. Do potencial de gravidez e concorda em praticar a abstinência ou usar contracepção altamente eficaz mais o uso de preservativos, conforme descrito na Seção 3.7 consistentemente de 30 dias antes do dia 1 até a visita de EOS.
  3. Não deve doar ovos desde o primeiro dia até a visita de EOS.
• Os participantes do sexo masculino devem usar o preservativo se sexualmente ativos com fêmeas de potencial de gravidez. A parceira feminina de um participante do sexo masculino que não atende à definição de pós -menopausa ou permanentemente cirurgicamente estéril é considerado do potencial de gravidez e é obrigado a usar um método de contracepção altamente eficaz (consulte a Seção 3.7) consistentemente de 30 dias antes do dia 1 até a visita do EOS do participante masculino. Os participantes do sexo masculino que são esterilizados cirurgicamente, realizados pelo menos 6 meses antes da triagem, podem ser inscritos. Os participantes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma desde o dia 1 até a visita de EOS.
• Não há achados clinicamente significativos, conforme determinado pela história médica e pelos resultados do exame físico, sinais vitais, ECG, ultrassom tireoidiano e testes de laboratório clínico obtidos dentro de 35 dias antes da administração do tratamento do estudo.

Critérios de exclusão:

• História ou presença de qualquer doença clinicamente significativa do sistema orgânico que possa interferir nos objetivos do estudo ou na segurança dos participantes.
• História de anormalidade imunológica (isto é, supressão imunológica primária ou secundária) que pode interferir nos objetivos do estudo ou na segurança dos participantes.
• Participantes com um achado significativo sobre o histórico de condições da tireóide, testes de função da tireóide, testes de anticorpos da tireóide ou ultrassom tireoidiano que dão suspeitas razoáveis ​​de uma condição que possa interferir na conduta ou interpretação do estudo.
• Presença ou história de qualquer anormalidade ou doença, que, na opinião do investigador (ou designado), pode afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação do tratamento do estudo.

• Qualquer avaliação do laboratório de triagem fora da faixa de referência laboratorial julgada pelo investigador (ou designada) a ser clinicamente significativa, incluindo, entre outros,:

  1. Participantes com EGFR <80 ml/min/1.73m2 Conforme determinado pela fórmula CKD-EPI 2021, nas visitas de triagem ou linha de base.
  2. Alanina amino transferase (ALT) ou aspartato amino transferase (AST)> 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN), que permanece semelhante ao repetir, nas visitas de triagem ou linha de base.
  3. Bilirrubina total> 1,5 × ULN nas visitas de triagem ou linha de base. A bilirrubina total> 1,5 × ULN é aceitável se, bilirrubina direta <40%, AST/ALP normal AST/ALP e nenhuma evidência de hemólise, de acordo com a discrição do investigador (ou designado).
  4. Contagem de glóbulos brancos <3.000 células/mm3 (<3,0 × 109/L) ou quaisquer avaliações anormais julgadas clinicamente significativas pelo investigador (ou designado) nas visitas de triagem ou linha de base.
  5. Nível anormal de lipase ou amilase que pode interferir na conduta ou interpretação do estudo de acordo com a discrição do investigador (ou designado). Nota: Se os resultados do teste atenderem aos critérios acima, um teste de repetição poderá ser realizado para determinar a elegibilidade.
• A pressão arterial e a freqüência cardíaca estão fora dos intervalos de 100-140 mmHg sistólico, 50-90 mmHg diastólico, freqüência cardíaca 40-100 batidas/min.
• O ECG de 12 líderes com qualquer anormalidade julgado pelo investigador (ou designado) como clinicamente significativo, ou intervalo QTCF> 450 ms para homens ou> 470 ms para mulheres.
• Cirurgia importante ou lesão traumática grave dentro de 3 meses após o dia 1. Os participantes também devem ter se recuperado totalmente de qualquer cirurgia e/ou complicações antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Malignidade ou histórico de malignidade antes da visita de triagem (exceto as neoplasias cutâneas não melanoma que foram totalmente tratadas e concluídas após o acompanhamento pós-tratamento).
• História ou infecção por tuberculose ativa atual (TB); História da TB latente ou infecção por TB latente atual, conforme indicado por um teste de Quantiferon-TB positivo (ou equivalente).

• Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBSAG) ou anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) na triagem visita conforme definido abaixo:

  1. HBV: Teste positivo para o antígeno superficial da hepatite B (HBSAG).
  2. HCV: teste positivo para anticorpo da hepatite C e um teste positivo para o RNA do HCV.
  3. HIV: teste positivo para anticorpo do HIV.

• Outras infecções ativas ou histórico de infecções da seguinte forma:

  1. Infecção que requer tratamento com antibióticos orais, antivirais, antiparasíticos, antiprotozoários ou antifúngicos dentro de 14 dias antes da visita da linha de base (dia 1).
  2. Uma infecção grave, definida como exigindo hospitalização ou terapia anticrobiana IV dentro de 2 meses antes da visita da linha de base (dia 1).
  3. Uma história de infecções oportunistas, recorrentes ou crônicas, a critério do investigador (ou designado).
• História de alergia significativa a qualquer medicamento, conforme julgado pelo investigador (ou designado).
• Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 14 dias antes da D1 ou 5 meias-vidas, o que for mais longo; ou uso de medicamentos ou suplementos sem receita dentro de 7 dias antes do D1 (exceto contracepção, paracetamol e dose padrão de multivitaminas).
• O participante usou mais de 5 cigarros por dia, ou equivalente a outros produtos contendo nicotina, nos 3 meses anteriores a dia 1, ou não está disposto a evitar o uso de nicotina durante os períodos de confinamento.
• Participante que consome, em média, mais de 14 unidades de álcool por semana nos 6 meses anteriores ao dia 1 (1 unidade = 10 mg de álcool) ou que tem um teste positivo de respiração de álcool na triagem ou dia -1.
• História de uso excessivo ou dependente de álcool ou drogas ou problemas de dependência nos dois anos anteriores à triagem, ou participantes positivos para testes de drogas na triagem ou dia-1 (os testes de repetição serão permitidos pela discrição do investigador (ou designado)).
• Recebimento de uma vacina ao vivo dentro de 2 meses antes da visita de linha de base (os participantes devem concordar em evitar a vacinação ao vivo até pelo menos 3 meses após a última dose de medicamento para estudo).
• Recebimento de uma vacina inativada, como a vacinação com covid-19 ou vacinação contra influenza, dentro de 14 dias antes ou planejando receber a vacina inativada dentro de 14 dias após a administração do tratamento do estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Não pode se comprometer com a participação total em todos os procedimentos de estudo.
• Quaisquer outras circunstâncias que, no julgamento do investigador (ou designado), possam aumentar o risco associado à participação e conclusão do participante do estudo ou impedir a avaliação da resposta do participante.
• Exposição conhecida a anti-TL1a ou qualquer tipo de terapia anti-TL1A.
• Os participantes que doaram sangue ou perderam uma quantidade significativa de sangue (> 400 mL) dentro de 30 dias antes da triagem ou que planejam doar sangue durante o estudo.
• Os participantes que receberam qualquer medicamento de estudo ou participaram de qualquer estudo clínico de dispositivos médicos dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo antes da triagem.