Estimulação cerebral profunda do núcleo pedunculopontina para a doença de Alzheimer (DBS-PPN-AD)
Um ensaio clínico piloto que investiga a estimulação cerebral profunda do núcleo pedunculopontina para o tratamento da doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio cerebral que afeta gradualmente as funções cognitivas, como memória, pensamento e funcionamento diário. Os oscilações gama são um tipo de atividade cerebral que se pensa desempenhar na memória e na cognição (habilidades de pensamento). Na DA, essas oscilações são prejudicadas - o que significa que são menores e mais lentas que as ondas cerebrais observadas em indivíduos saudáveis. Pesquisas sugerem que melhorar essas ondas cerebrais pode ajudar a retardar a progressão da DA.
Esta pesquisa está investigando uma técnica chamada estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo pedenculopontina (PPN) como uma intervenção experimental. Um eletrodo será implantado no PPN e fornecerá estimulação leve ao longo de um período de 12 meses. Como uma nova intervenção, a prioridade do estudo é determinar se o DBS-PPN é uma intervenção segura e viável para o AD leve. Além disso, os pesquisadores do estudo estão avaliando se o DBS-PPN pode aumentar os oscilações gama naturais de maneiras que melhoram a memória e a cognição. As idéias deste estudo orientarão o projeto de um estudo maior acessível para avaliar de maneira mais definida quão eficaz o DBS-PPN pode ser como um tratamento para a DA.
Os participantes irão:
- Passam por uma intervenção experimental de 12 meses envolvendo DBS do PPN. O procedimento para implantar o dispositivo DBS leva aproximadamente 2-3 horas sob anestesia geral, seguido de uma pernoite no hospital para monitoramento de segurança.
- Ser obrigado a participar de compromissos regulares a cada 3 meses a partir da implantação do DBS durante a duração do estudo. As visitas de acompanhamento incluirão monitoramento de segurança e viabilidade, exames cerebrais (EEG e MEG) e avaliações/questionários cognitivos.
- O cuidador dos participantes também concluirá questionários sobre sua cognição, funcionamento e saúde geral nas visitas de acompanhamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que gradualmente prejudica a memória, as habilidades cognitivas e o funcionamento diário, colocando uma carga significativa não apenas nos pacientes, mas também nos cuidadores e no sistema de saúde. Apesar da extensa pesquisa, os tratamentos atuais fornecem apenas alívio sintomático sem interromper ou reverter a progressão da doença.
Este estudo investiga uma nova abordagem usando a estimulação cerebral profunda (DBS) para atingir o núcleo de pedunculopontina (PPN), uma região envolvida na geração e regulação dos oscilações gama em todo o cérebro. O DBS é um procedimento neurocirúrgico que utiliza técnicas estereotáticas para implantar um eletrodo em um alvo cerebral específico, fornecendo estimulação elétrica através de um gerador de pulso. Ao estimular o PPN, a intervenção do estudo visa melhorar a atividade gama, potencialmente melhorando a memória e a cognição em pacientes com DA. Estudos pré -clínicos demonstraram que o aprimoramento gama tem efeitos modificadores de doenças na DA. Além disso, o DBS-PPN mostrou melhorias cognitivas nos pacientes com demência de Parkinson com um perfil de segurança firmemente estabelecido.
Este estudo piloto foi projetado como um ensaio clínico prospectivo, com coorte única, com coorte única, aberta e não randomizada. A natureza da etiqueta aberta significa que os pesquisadores e os participantes estarão cientes da administração da intervenção. O estudo recrutará um pequeno grupo de participantes (n = 6) com DA (subtipo amnésico), para avaliar a segurança, viabilidade e eficácia preliminar do DBS-PPN no tratamento da DA. Cada participante servirá como seu próprio controle, com medidas de resultado em comparação com a implantação antes do DBS e em visitas regulares de acompanhamento durante um período de 12 meses. Os resultados primários se concentrarão nas métricas de segurança e viabilidade, servindo para informar o design de um ECR subsequente. Os resultados secundários avaliarão medidas eletrofisiológicas (EEG e MEG) e cognitivas, fornecendo prova de conceito para os possíveis efeitos modificadores da doença do DBS-PPN.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Delaney Sharp
- Número de telefone: 416-918-4059
- E-mail: delaney.sharp2@uhn.ca
Estude backup de contato
- Nome: Steven Carcone
- E-mail: steven.carcone@uhn.ca
Locais de estudo
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canadá, M5T 2S8
- Recrutamento
- Toronto Western Hospital
-
Contato:
- Steven Carcone
- E-mail: steven.carcone@uhn.ca
-
Contato:
- Delaney E Sharp
- Número de telefone: 416-918-4059
- E-mail: delaney.sharp2@uhn.ca
-
Investigador principal:
- Taufik A. Valiante, MD PhD FRCS
-
Subinvestigador:
- Ahmad Elsawy, MD
-
Subinvestigador:
- David Tang-Wai, MD CM FRCPC
-
Subinvestigador:
- Mary Pat McAndrews, PhD C.Psych
-
Subinvestigador:
- Richard Wennberg, MD PhD FRCPC
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Adultos com mais de 60 anos.
- Diagnóstico da doença de Alzheimer: satisfeita os critérios de diagnóstico do Instituto Nacional de Envelhecimento - Critérios da Associação de Alzheimer para a DA provável.
- Escala de classificação de demência clínica Pontuação global de ≤ 1.
- Não tomar um inibidor da acetilcolinesterase e/ou memantina, ou tomar uma dose estável por pelo menos seis meses.
- Fluente em inglês.
- Cuidador disponível para participar do estudo.
Critérios de exclusão:
- Anormalidades estruturais estruturais pré-existentes (por exemplo, doença significativa da substância branca, tumor, infarto ou hematoma intracraniano).
- Outros diagnósticos neurológicos ou psiquiátricos, ou comorbidades médicas que impediriam os pacientes de submetimento da cirurgia.
- Não fluente em inglês (será muito difícil realizar testes cognitivos padrão em inglês em falantes de inglês não fluentes. Além disso, a barreira do idioma é um obstáculo significativo ao fornecer atendimento padrão com comunicação e cognição sendo uma medida de resultado principal).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Estimulação cerebral profunda do núcleo pedunculopontina
A intervenção experimental emprega uma estimulação cerebral profunda (DBS), uma terapia de neuromodulação envolvendo a aplicação precisa de impulsos elétricos às regiões do cérebro direcionadas (PPN) para modular a atividade neural. A intervenção do estudo abrange 12 meses, com marcos importantes, incluindo implantação de DBS-PPN, ativação do DBS e programação inicial e avaliações de acompanhamento em intervalos de 3 meses. Essas visitas de acompanhamento avaliarão a segurança, viabilidade, medidas eletrográficas e resultados cognitivos. Todos os participantes dos pacientes receberão a intervenção experimental. Este é o único braço neste estudo. |
O procedimento de implantação do DBS direcionado ao PPN envolve uma operação neurocirúrgica realizada sob anestesia geral.
Durante o procedimento, os eletrodos finos são implantados no PPN com o auxílio de imagens pré-operatórias avançadas (ressonância magnética e tomografia computadorizada) para confirmar o direcionamento preciso.
Este dispositivo gera e transmite impulsos elétricos ao PPN, que pode ser ajustado para otimizar os resultados terapêuticos.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Viabilidade de intervenção - taxas de recrutamento
Prazo: Iniciação do estudo para o período de inscrição no final do estudo (período de 36 meses)
|
Determinado pela avaliação das tendências de recrutamento.
A eficácia das estratégias de recrutamento será avaliada monitorando a taxa na qual os participantes elegíveis estão inscritos.
|
Iniciação do estudo para o período de inscrição no final do estudo (período de 36 meses)
|
|
Viabilidade da intervenção - adesão ao estudo do protocolo
Prazo: Iniciação do estudo para conclusão final do estudo dos participantes (3 anos)
|
Para garantir a consistência processual entre os participantes, a adesão ao protocolo de estudo será monitorada sistematicamente.
Quaisquer desvios de protocolo serão documentados e avaliados por seu impacto potencial nos resultados do estudo, garantindo a confiabilidade e a reprodutibilidade dos achados
|
Iniciação do estudo para conclusão final do estudo dos participantes (3 anos)
|
|
Viabilidade de intervenção - taxas de atrito
Prazo: Iniciação do estudo para a conclusão final do estudo dos participantes por (3 anos)
|
A retenção dos participantes será avaliada por meio de uma análise das taxas de atrito, com particular atenção à identificação das causas do abandono.
|
Iniciação do estudo para a conclusão final do estudo dos participantes por (3 anos)
|
|
Viabilidade da intervenção - avaliação do participante da intervenção
Prazo: Os participantes concluirão a entrevista de saída na visita final de acompanhamento (mês 12).
|
Entrevistas de saída serão realizadas com os participantes e seus cuidadores para coletar informações quantitativas e qualitativas sobre sua experiência subjetiva e avaliação da intervenção do estudo.
O feedback quantitativo sobre seis itens que avaliam a satisfação (por exemplo, entendimento do protocolo do estudo, gerenciamento de cronograma de acompanhamento, probabilidade de participar de estudos futuros com o mesmo procedimento) são medidos em uma escala Likert de 5 pontos (1 - "muito insatisfeito" a 5 - "muito satisfeito").
A pontuação total em itens quantitativos varia de 6 a 30, com uma pontuação mais alta representando uma avaliação mais positiva de participantes e cuidadores da intervenção do estudo.
|
Os participantes concluirão a entrevista de saída na visita final de acompanhamento (mês 12).
|
|
Segurança de intervenção - eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs)
Prazo: Avaliado no implante DBS (mês 0) e em visitas regulares de acompanhamento de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
Possíveis eventos adversos (EAs), eventos adversos graves (SAEs) ou problemas imprevistos relacionados ao dispositivo DBS, cirurgia relacionada e/ou estimulação serão monitorados e gerenciados de perto conforme o padrão de atendimento e definições e classificações estabelecidas nas seguintes subseções. Um EA é qualquer ocorrência médica desagradável, doenças ou lesões não intencionais ou sinais clínicos desagradáveis (incluindo achados anormais do laboratório) em indivíduos, usuários ou outras pessoas, relacionados ou não aos dispositivos ou procedimentos de investigação. Um SAE é um evento que: Levou à morte; Levou a uma deterioração séria na saúde do sujeito levou a sofrimento fetal, morte fetal ou anormalidade congênita ou defeito de nascimento poderia ter levado à morte ou a uma deterioração séria, se fosse repetido. |
Avaliado no implante DBS (mês 0) e em visitas regulares de acompanhamento de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Segurança de intervenção - Gravidade de EA
Prazo: Avaliado no implante DBS (mês 0) e em visitas regulares de acompanhamento de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
Todos os AES serão avaliados pela equipe de estudo usando os critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5.0 publicados pelo sistema de classificação do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA (27 de novembro de 2019). Para os EAs não incluídos no sistema de classificação definido pela CTCAE, as seguintes diretrizes serão usadas para descrever a gravidade: Grau 1, leve; sintomas assintomáticos ou leves; Somente observações clínicas ou de diagnóstico; intervenção não indicada; Grau 2, moderado; Intervenção mínima, local ou não invasiva indicada; Limitando a idade- atividades instrumentais apropriadas da vida cotidiana (ADL)*; Grau 3, grave ou medicamente significativo, mas não imediatamente ameaçador de vida; hospitalização ou prolongamento da hospitalização indicada; incapacitante; limitando o autocuidado ADL **; Grau 4, conseqüência de risco de vida; intervenção urgente indicada; ou Grau 5, morte relacionada ao AE. |
Avaliado no implante DBS (mês 0) e em visitas regulares de acompanhamento de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Segurança da intervenção - relação de EA para estudar a intervenção
Prazo: Avaliado no implante DBS (mês 0) e em visitas regulares de acompanhamento de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
A equipe determinará a causalidade da AE com base nas categorias abaixo: Definitivamente relacionado - há evidências claras para sugerir um relacionamento causal, e outros possíveis fatores contribuintes podem ser descartados. Provavelmente relacionado - há evidências que sugerem uma relação causal, e a influência de outros fatores é improvável. Possivelmente relacionado - existem algumas evidências que sugerem uma relação causal (por exemplo, o evento ocorreu dentro de um tempo razoável. No entanto, outros fatores podem ter contribuído para o evento (por exemplo, a condição clínica do participante, outros eventos concomitantes). É improvável que esteja relacionado - um evento clínico cuja relação temporal com a implantação/uso do dispositivo de estudo torna improvável uma relação causal e em que outros medicamentos, dispositivos ou doenças subjacentes fornecem explicações plausíveis. Não relacionado - o EA é completamente independente da implantação/uso do dispositivo de estudo e/ou evidências de que o evento está definitivamente relacionado a outra etiologia. |
Avaliado no implante DBS (mês 0) e em visitas regulares de acompanhamento de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Segurança de intervenção - resultado de EA
Prazo: Avaliado na visita final de acompanhamento de 12 meses após a cirurgia de DBS, ou na última vez em observação.
|
O resultado do EA será definido de acordo com o seguinte: Recuperado/ resolvido: o evento foi totalmente resolvido no final do estudo*; Recuperando/ resolução: o evento está melhorando, mas não foi totalmente resolvido no final do estudo*; Recuperado/ resolvido com sequelas: o evento resolveu, mas retido condições patológicas resultantes da doença ou lesão anterior; Não recuperado/ não resolvido: o evento está em andamento no final do estudo*; Fatal: este evento é determinado como a causa da morte; e Desconhecido: não foi possível obter informações de resultado. |
Avaliado na visita final de acompanhamento de 12 meses após a cirurgia de DBS, ou na última vez em observação.
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Classificação de demência clínica (CDR) - Soma das caixas (CDR -SB)
Prazo: Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
As avaliações cognitivas serão empregadas para correlacionar os efeitos antecipados do DBS-PPN com melhorias no desempenho cognitivo.
O CDR-SB será usado para fornecer uma avaliação mais granular do desempenho cognitivo e funcional.
Ele avalia seis domínios, incluindo memória, orientação e solução de problemas, e gera uma pontuação total que captura melhor mudanças sutis na gravidade da doença.
Cada domínio no CDR é classificado em uma escala de 5 pontos (0 = sem comprometimento, 0,5 = comprometimento questionável, 1 = comprometimento leve, 2 = comprometimento moderado, 3 = comprometimento grave).
A pontuação CDR-SB é a pontuação total entre os domínios e varia de 0 a 18, com 18 indexando uma maior gravidade do comprometimento cognitivo.
|
Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Escala de Avaliação de Doenças de Alzheimer - subescala cognitiva (ADAS -COG):
Prazo: Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O ADAS-COG avalia o desempenho da tarefa em domínios cognitivos, como memória, linguagem e práxis, e é sensível à detecção de mudanças cognitivas ao longo do tempo.
O desempenho em cada domínio é pontuado de 0 a 5, com 5 indexação de comprometimento cognitivo mais grave.
A pontuação do ADAS-COG é um somatório de pontuações nos domínios e varia de 0 a 70, com pontuações mais altas indicando comprometimento cognitivo mais grave.
|
Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA)
Prazo: Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O MOCA é uma ferramenta de triagem de 30 itens projetada para detectar prejuízos cognitivos precoces em vários domínios.
O MOCA consiste em 12 tarefas, cada uma correspondendo a um domínio específico de comprometimento cognitivo.
Os pontos são alocados para o desempenho correto da tarefa e somados para calcular a pontuação do MOCA.
Índice de pontuações mais baixas disfunção cognitiva mais grave.
Os escores do MOCA variam de 0 a 30, e a pontuação limite para o funcionamento cognitivo normal é 26 ou superior.
|
Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Inventário Neuropsiquiátrico (NPI)
Prazo: Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O NPI avalia os sintomas comportamentais e neuropsiquiátricos frequentemente observados em DA, como agitação, depressão e apatia.
É administrado através de uma entrevista estruturada com os cuidadores, que relatam presença de sintomas, gravidade dos sintomas (escala de 3 pontos, 1 "leve"-3 "grave") e sofrimento causado por sintomas (escala de 5 pontos, 0 "não angustiante"-5 "muito severamente"), tornando-o sensível às alterações relacionadas ao tratamento.
A pontuação do domínio é calculada multiplicando a pontuação de angústia e gravidade.
A pontuação total do NPI é calculada adicionando todas as pontuações do domínio, com pontuações mais altas refletindo maiores sintomas associados à DA.
A pontuação total do NPI pode variar de 0 a 144.
|
Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Inventário de Distúrbios do Sono (SDI)
Prazo: Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O SDI se expande no item relacionado ao sono do NPI.
Ele captura a frequência (escala de 5 pontos, 0 "não presente" - 4 "diariamente"), gravidade (escala de 4 pontos, 0 "não presente" - 3 "marcada) e carga do cuidador dos distúrbios do sono por meio de relatórios de cuidadores.
A pontuação total do SDI é calculada multiplicando a pontuação média de frequência pelo escore médio de gravidade.
A pontuação total do SDI varia de 0 a 12, com pontuações mais altas indicando maior distúrbio do sono.
|
Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Qualidade de vida na doença de Alzheimer (QV-AD)
Prazo: Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O QV-AD é uma ferramenta validada projetada para avaliar a qualidade de vida em indivíduos com a doença de Alzheimer.
Consiste em versões do paciente e do cuidador, capturando percepções de saúde física, interação social e bem-estar emocional.
Cada item é respondido em uma escala de 1 "pobre" a 4 "excelente".
As pontuações em todos os 13 itens são somadas para calcular a pontuação total da QV-AD (variando de 13 a 52), onde as pontuações mais altas indexam uma QV maior.
|
Brasil antes da cirurgia de DBS e aos 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Ocilação gama (GO) Poder e sincronia
Prazo: Base antes da cirurgia do DBS e a 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
A densidade espectral de potência GO e a sincronia serão avaliadas usando EEG e MEG do couro cabeludo durante as épocas DBS-PPN "e" OFF ".
Essas gravações serão coletadas durante os períodos do estado de repouso.
Os aumentos na atividade gama durante o estado "on" serão avaliados para determinar a eficácia do DBS-PPN nos ritmos GO de entrada.
|
Base antes da cirurgia do DBS e a 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Acoplamento teta-gama durante a tarefa de memória N-Back
Prazo: Base antes da cirurgia do DBS e a 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O acoplamento teta-gama será medido usando gravações de EEG e MEG durante a tarefa N-back, que envolve a memória de trabalho e a flexibilidade cognitiva.
As comparações serão feitas entre os estados "em" e "off" do DBS-PPN para avaliar se a estimulação aprimora o acoplamento e melhora o desempenho da tarefa.
O acoplamento teta-gama captura a interação entre ritmos teta mais lentos (4-8 Hz) e Gos mais rápido.
|
Base antes da cirurgia do DBS e a 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
|
Desempenho de memória de trabalho na tarefa de memória n-back
Prazo: Base antes da cirurgia do DBS e a 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
O desempenho da memória de trabalho será avaliado usando a tarefa N-Back durante as gravações de EEG e MEG.
O desempenho na tarefa N-BACK é medido computando a precisão dos participantes (% da resposta correta) entre os ensaios, com medidas mais altas indicando maior desempenho da memória de trabalho.
|
Base antes da cirurgia do DBS e a 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses após a cirurgia de DBS.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Taufik A. Valiante, MD PhD FRCS, University Health Network, Toronto
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 24-5380
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .