Um estudo de fase 0/1 do cDNA para TP53, inibição do ponto de verificação e radiação em crianças com neoplasias recorrentes, progressivas ou refratárias do SNC. (JACOB)

Critérios de inclusão:

• Tumor

  um. Os pacientes devem ter uma malignidade recorrente, progressiva ou refratária do SNC para a qual não há opções curativas conhecidas.

  eu. Meduloblastoma, ATRT, gliomas de alto grau, pineoblastomas, tumores embrionários NOS, sarcomas do SNC, ependimomas, outras neoplasias de alto grau que falharam em terapias de primeira linha.

ii. Os pacientes devem ter recebido radiação para terapia inicial padrão. iii. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de tratamento de tratamento sem limitação ao número de tratamentos recebidos. b. Evidências de doença progressiva clínica e/ou radiológica, conforme definido pelos critérios RAPNO.

c. Pacientes com doença metastática são elegíveis d. Os pacientes devem ter arquivamento disponível (parafina fixada em formalina incorporada) ou tecido tumoral fresco para estudos correlativos.

• Características do paciente a. Os três primeiros pacientes terão> 7 anos a <22 anos i. Após o tratamento inicial bem -sucedido dos 3 primeiros pacientes: os pacientes devem ter ≥3 anos e <22 anos de idade.

  b. Deve ter se recuperado de todas as intervenções cirúrgicas antes do início das fases de radiação e manutenção c. Os pacientes devem ter um BSA de 0,6m2 ou mais para serem inscritos. 3. Tratamento anterior

  1. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos agudos da terapia anterior. Eventos adversos resultantes da intervenção cirúrgica anterior não serão um critério de inelegibilidade.
  2. Quimioterapia: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia conhecida pelo menos duas (2) semanas antes do recebimento do SGT-53.
  3. Terapia biológica: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de agente biológico> 7 dias antes do recebimento do SGT-53.
  4. Terapia de radiação: Os pacientes devem ser considerados um candidato razoável à irradiação hipofracionada a partir de um padrão clínico de perspectiva de cuidados.

  eu. Pelo menos 3 meses após a terapia de radiação cranioespinhal, ii. Outras irradiação substancial da medula óssea ≥6 semanas antes da inscrição, III. XRT paliativo local (pequeno volume) ≥2 semanas. 4. Se a doença progressiva for documentada por evidências radiológicas de doença em áreas não irradiadas anteriormente, não é necessário tempo mínimo.

  e. Corticosteróides: Os pacientes que estão recebendo dexametasona ou outros corticosteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos uma (1) semana antes da inscrição. Haverá uma dose máxima de esteróide permitida de 0,5 mg/m2/dia de dexametasona equivalentes f. Fatores de crescimento: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de qualquer fator de crescimento de atuação curto pelo menos uma semana antes do tratamento, para fatores de crescimento de ação prolongada ou peguilados, a última dose deve ter pelo menos duas (2) semanas antes do início do tratamento.

  4. Status neurológico

  um. Os pacientes devem estar em sua linha de base neurológica por um mínimo de uma semana antes da inscrição.

  5. Status do desempenho

  um. Status de desempenho (Karnofskyps por> 16 anos, ou Lansky PS por <16 anos) avaliado em duas semanas deve ser> 50.

  eu. Pacientes que não conseguem andar por causa de déficits neurológicos, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para avaliar o escore de desempenho.

  6. Função de órgãos - Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos> 750/ul
  2. Plaquetas ≥75.000/ul
  3. Hemoglobina ≥8g/dL (pode ser suportada com transfusão)
  4. Bilirrubina total ≤1,5x Uln
  5. ALT/AST ≤3X ULN
  6. Albumina sérica ≥2g/dL
  7. Função cardíaca normal definida como fração de ejeção dentro dos limites normais para idade e sexo

  8. Uma creatinina sérica baseada em idade/sexo, como abaixo ou em uma depuração de creatinina ou GFR sérica ≥ 70ml/min/1.73m2: Creatinina sérica para idade/idade sexual creatinina sérica máxima (mg/dl) fêmea masculina

     1. <2 anos 0,6 0,6
     2. <6 anos 0,8 0,8

     6- <10 anos 1 1 10- <13 anos 1,2 1,2 13- <16 anos 1,5 1.4> 16 anos 1,7 1,4 Os valores de creatinina limiar nesta tabela foram adaptados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds 106: .522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura da criança publicados pelo CDC.

     7. Prevenção da gravidez- Todos os pacientes com potencial de criação ou paternidade infantil devem estar dispostos a usar uma forma aceitável de controle de natalidade enquanto foram tratados neste estudo e pelo menos 5 meses após o recebimento do último tratamento de estudo.

     8. Status da gravidez: as pacientes do sexo feminino não devem estar grávidas ou enfermando. Pacientes do sexo feminino de potencial reprodutivo também devem ter um teste de gravidez sérica negativo no momento da inscrição.

     9. Consentimento informado - Paciente e/ou Guardião têm a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

     Critérios de exclusão:

• 1. São excluídos 1 de baixo grau de grau, craniofaringioma e outros tumores não malignos do SNC.

  2. Pacientes com diagnóstico de gliomas difusos da linha média (DMGs) são excluídos. 3. Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecção grave ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou outra significativa) que provavelmente interferirá na capacidade de tolerar resultados de terapia de estudo ou procedimentos de estudo.

  4. Pacientes com disfunção cardíaca pré-existente definida como EF basal inferior a 35% 5. Pacientes com fibrose pulmonar pré-existente, doença pulmonar intersticial e doença pulmonar pulmonar clinicamente significativa.

  6. Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia medicamentosa de investigação 7. Pacientes que, na opinião do investigador, não podem aderir aos requisitos de protocolo 8. Pacientes com histórico de doenças autoimunes que exigiram tratamento nos últimos 2 anos não são elegíveis. Anormalidades do laboratório assintomático (p. ANA, fator reumatóide, estudos de função da tireóide alterados) não tornarão um paciente inelegível na ausência de diagnóstico de um distúrbio autoimune. Terapia de reposição (por exemplo A tiroxina, a insulina ou a terapia de reposição de corticosteróides fisiológicos) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

  9. Os pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias após o tratamento do estudo não são elegíveis.

  10. Pacientes com HIV/AIDS conhecidos ou hepatite B ou C aguda/crônica são excluídos.

  11. Os pacientes proibidos de receber terapia de radiação (dose máxima de vida máxima atingidos) não são elegíveis.