Melhoria Sustentada do Humor com Exposição a Gás do Riso (SMILE)

Critérios de Inclusão:

1. 18 a 65 anos de idade
2. Preenchimento dos critérios do Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais (DSM-5) para Perturbação Depressiva Maior (PDM)
3. Episódio depressivo maior atual confirmado pela Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) para DSM-5
4. Experiência de episódios depressivos moderados a graves, conforme definido pela Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) > 21
5. Falha de duas tentativas de terapia antidepressiva com dose e duração adequadas, durante o episódio depressivo atual
6. Para mulheres em idade fértil, uso de métodos contracetivos altamente eficazes ou de dupla barreira. A abstinência é aceitável se for o estilo de vida preferido e habitual da participante feminina
7. Capacidade para fornecer consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

1. Suicidalidade aguda definida como pontuação > 4 no item 10 da MADRS
2. Diagnóstico de Perturbação Bipolar
3. Abuso ou dependência atual de substâncias e/ou historial de abuso ou dependência de álcool no último ano
4. Demência
5. Historial atual ou ao longo da vida de esquizofrenia ou perturbação esquizoafetiva
6. Historial conhecido de hipersensibilidade ou alergia ao óxido nitroso, midazolam ou qualquer ingrediente das formulações do estudo
7. Contraindicação para receber óxido nitroso (por exemplo, qualquer condição em que o ar fique aprisionado no corpo e a sua expansão possa ser perigosa, como pneumotórax, pressão intracraniana elevada, embolia aérea, cirurgias recentes de ouvido médio, obstrução vítreo-retiniana ou intestinal, etc.)
8. Deficiência crónica conhecida de cobalamina ou folato (por exemplo, sinais de anemia ou sintomas neurológicos, com níveis plasmáticos de homocisteína superiores a 15 µmol/L e glóbulos vermelhos e leucócitos anormais num hemograma completo) ou uso atual de metotrexato
9. Contraindicação para receber o placebo de midazolam (por exemplo, choque, insuficiência cardíaca crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, glaucoma de ângulo fechado, insuficiência renal, doentes com reserva pulmonar limitada ou aqueles com declínio grave dos sinais vitais)
10. Uso diário de produtos medicinais de ação central, como agonistas opioides (por exemplo, naloxona e naltrexona), derivados da morfina (por exemplo, oxicodona, hidrocodona, oximorfona, codeína), benzodiazepinas (por exemplo, diazepam, clonazepam, alprazolam) e/ou outros depressores do sistema nervoso central como barbitúricos (por exemplo, fenobarbital, pentobarbital, amobarbital) e álcool na última semana.
11. Gravidez ou amamentação
12. Terapia eletroconvulsiva recebida nos últimos seis meses
13. Tratamento com cetamina recebido nos últimos seis meses
14. Estimulação magnética transcraniana repetitiva recebida nos últimos seis meses
15. Indisponibilidade para manter o regime antidepressivo atual.