Um Estudo Clínico de Braço Único Utilizando Modelos de Fragmentos de Tecido Tumoral Derivados do Paciente para Teste de Sensibilidade a Fármacos, com o Objetivo de Orientar o Tratamento em Cancros Previamente Tratados (PDTF)

Critérios de Inclusão

Os doentes devem cumprir todos os seguintes critérios simultaneamente para serem elegíveis para inscrição. Todos os critérios devem ser confirmados através de avaliação clínica, testes laboratoriais e imagiologia durante o período de rastreio, e aprovados por escrito pelo investigador principal.

1. Idade entre os 18 e os 75 anos (inclusive), independentemente do género.
2. Diagnóstico confirmado de tumores malignos refratários através de biópsia patológica, incluindo cancro gástrico localmente avançado irressecável ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica metastático; confirmado como estadio IV (avançado, recorrente ou metastático) de acordo com a estadiagem TNM internacional; doentes com mutações genéticas altamente suspeitas ou que necessitem de reconfirmação do diagnóstico patológico molecular; ou doentes previamente tratados nesta instituição que tenham obtido amostras patológicas e concluído a construção do PDTF, mas tenham progredido para tumores refratários.
3. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1; a lesão deve ser suficientemente grande (diâmetro superior a 2 cm), de modo que a colheita de tecido não afete o diagnóstico patológico ou outras necessidades de tratamento clínico, e as amostras de tecido residual dos testes patológicos possam ser utilizadas para construir o modelo PDTF.
4. Sem tratamento sistémico prévio, ou progressão da doença ou recidiva mais de 6 meses após quimioterapia neoadjuvante/adjuvante anterior.
5. Estado de desempenho ECOG de 0-1, garantindo que o doente pode tolerar a biópsia e o tratamento.
6. Sobrevivência esperada de pelo menos 3 meses, sem doenças concomitantes graves que afetem a participação no ensaio.

7. Função orgânica adequada, incluindo:

   • Função da medula óssea: Hemoglobina ≥80 g/L; Contagem de neutrófilos ≥1.5×10^9/L; Contagem de glóbulos brancos ≥3.5×10^9/L; Contagem de plaquetas ≥100×10^9/L;
   • Função hepática: Bilirrubina total sérica ≤1.5×limite superior do normal (LSN); Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA) ≤3×LSN, ou ≤5×LSN em doentes com metástases hepáticas;
   • Função renal: Creatinina sérica ≤1.5×LSN, ou depuração da creatinina (CrCl) ≥60 mL/min (calculada utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Função cardíaca: Classificação da New York Heart Association (NYHA) < III; Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥50%.
8. Mulheres com potencial de procriação devem utilizar contraceção fiável ou ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 7 dias antes da inscrição, e estar dispostas a utilizar contraceção apropriada durante o ensaio e durante 8 semanas após a última dose do medicamento em estudo. Os homens também devem concordar em utilizar contraceção apropriada durante o ensaio e durante 8 semanas após a última dose do medicamento em estudo.
9. Participação voluntária no estudo, formulário de consentimento informado assinado, boa adesão e disponibilidade para cooperar com o seguimento, incluindo fornecer amostras biológicas para construção do PDTF e investigação futura.

Critérios de Exclusão

Os doentes que cumpram qualquer dos seguintes critérios não são elegíveis para inscrição. Os critérios de exclusão devem ser totalmente avaliados durante o período de rastreio para garantir a segurança do doente e a fiabilidade dos dados do ensaio.

1. Sem lesões disponíveis para biópsia, ou tumores malignos primários múltiplos concomitantes ou metacrónicos, para evitar interferência na avaliação da eficácia.
2. Disfunção grave do fígado, rim, coração ou outros órgãos vitais (por exemplo, insuficiência hepática Child-Pugh classe C, insuficiência cardíaca NYHA classe III-IV, depuração da creatinina <30 mL/min).
3. Má adesão, ou contraindicações para quimioterapia, medicamentos direcionados ou imunoterapia (por exemplo, história de alergias graves); alergia a qualquer medicamento em estudo ou aos seus excipientes, história de alergia grave, ou contraindicações ao medicamento em estudo.
4. Eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares não controlados, tais como: insuficiência cardíaca NYHA classe ≥2; angina instável; enfarte do miocárdio dentro de 1 ano; arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que necessitem de tratamento ou intervenção; hemorragia ou enfarte cerebral (excluindo enfartes lacunares assintomáticos que não necessitem de tratamento); eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares graves dentro de 12 meses; hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg apesar de monoterapia); história de trombose arterial ou trombose venosa profunda dentro de 6 meses antes da inscrição, ou história de tendência hemorrágica ou hemorragia dentro de 2 meses antes da inscrição, independentemente da gravidade; acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 12 meses antes da inscrição.
5. Infeção ativa, hipertensão não controlada, perturbações psiquiátricas, ou qualquer condição que possa afetar a segurança/eficácia do ensaio; infeções crónicas ou ativas graves que necessitem de tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistémico, incluindo tuberculose (doentes com história de tuberculose ativa ≥1 ano antes do rastreio também devem ser excluídos, a menos que haja evidência de tratamento apropriado concluído); doença pulmonar intersticial, pneumonia não infeciosa, fibrose pulmonar, história de doença pulmonar aguda, ou doenças sistémicas mal controladas (incluindo, mas não se limitando a, diabetes, hipertensão); história de imunodeficiência ativa ou doença autoimune, incluindo teste VIH positivo, outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, transplante de órgãos, ou doenças autoimunes.
6. Presença de metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas.
7. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite clinicamente significativos que necessitem de drenagem dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
8. Tumor maligno primário secundário detetável no momento da inscrição, ou história de outras malignidades nos últimos 5 anos (excluindo cancro de pele de células basais adequadamente tratado ou carcinoma cervical in situ).
9. Qualquer cirurgia maior dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; história de transplante de células estaminais ou órgãos alogénicos.
10. Doenças gastrointestinais atuais, tais como úlcera duodenal, colite ulcerosa, obstrução intestinal, ou outras condições julgadas pelo investigador como potencialmente levando a hemorragia ou perfuração gastrointestinal; ou história de perfuração intestinal não cicatrizada ou fístula após tratamento cirúrgico.
11. Vacina viva recebida dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo (as vacinas contra a gripe sazonal são geralmente inativadas e, portanto, permitidas; as vacinas intranasais são vivas e, portanto, não permitidas); receção de medicamentos fitoterápicos ou imunomoduladores com indicações anticancerígenas (incluindo timosina, interferão, interleucina, exceto para uso local para controlar ascite) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
12. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres em idade fértil que não utilizem contraceção eficaz.
13. Participação atual noutros ensaios clínicos, ou tratamento experimental recente (<4 semanas); participação atual em tratamento de investigação clínica intervencionista, ou receção de outros medicamentos em investigação ou utilização de dispositivos em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
14. Outros fatores julgados pelo investigador como potencialmente levando à interrupção precoce do estudo, tais como outras doenças graves que necessitem de tratamento concomitante (incluindo perturbações psicológicas ou psiquiátricas), anomalias laboratoriais significativas, ou fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança do doente ou a recolha de dados e amostras; outras situações consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador.