Efeitos do Semaglutida na Apneia do Sono em Pacientes com Diabetes Tipo 2/Obesidade e Apneia Obstrutiva do Sono Comórbida

1. Antecedentes A obesidade (IMC ≥27 kg/m²) afeta mais de 2,2 mil milhões de adultos globalmente e exacerba comorbilidades incluindo doença cardiovascular (DCV), apneia obstrutiva do sono (AOS) e diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). O semaglutida, um agonista do recetor GLP-1 (GLP-1RA), demonstra perda de peso significativa (5-20% a 2,4 mg/semana) e benefícios metabólicos em ensaios. Evidências emergentes sugerem que pode melhorar a AOS ao reduzir a desregulação respiratória central. No entanto, dados do mundo real sobre os seus efeitos a curto prazo no IAH permanecem escassos.

2. Objetivos Primário: Avaliar a alteração no índice de apneia-hipopneia (IAH) após 1 semana de tratamento com semaglutida.

   Secundários:

   Alteração do IAH às 4 semanas. Peso, IMC, perímetro abdominal, pressão arterial, glucose (glucose em jejum, albumina glicada), função hepática e lípidos às 1 e 4 semanas.

3. Desenho do Estudo Tipo: Estudo observacional do mundo real, unicêntrico. Fonte de Dados: Registos médicos eletrónicos (EMR) estruturados do Hospital Central de Fengxian.
4. População do Estudo 4.1 Critérios de Inclusão:

(1) Idade 18-65 anos. (2) IMC ≥27 kg/m², com ≥1 comorbilidade (hipertensão, dislipidemia, DCV) ou DMT2.

(3) Com base no controlo dietético e exercício, o efeito terapêutico não é satisfatório. Existem indicações para o uso de semaglutida na prática clínica.

(4) Combinado com síndrome de apneia obstrutiva do sono. (5) No último mês, não recebeu tratamento com fármacos hormonais que afetem o metabolismo da glucose e lípidos, nem quaisquer fármacos como antibióticos que interfiram significativamente com a flora oral, ou cirurgia bariátrica. (6) Com informação completa para este estudo. 4.2 Critérios de Exclusão.

1. Ganho de peso anormal causado por doenças endócrinas (doenças pituitárias/adrenais, como síndrome de Cushing; ou hipotiroidismo, etc.)
2. Comprometimento renal/hepático grave (TFGe <45 mL/min; ALT/AST >2,5×ULN).
3. Doenças metabólicas graves, como cetoacidose diabética e estado hiperglicémico hiperosmolar, etc.
4. Pacientes com diabetes tipo 1 ou outros tipos especiais de diabetes, pacientes com diabetes tipo 2 com função das ilhotas pancreáticas gravemente comprometida, ou pacientes com diabetes tipo 2 que usam insulina.
5. História conhecida de uso de fármacos que afetem o metabolismo glicolipídico nos últimos três meses, como ① glucocorticoides; ② antibióticos fluoroquinolonas; ③ bloqueadores beta como metoprolol, etc. ④ Preparações tiroideias como comprimidos de hormona tiroideia; ⑤ Fármacos psicotrópicos, incluindo antipsicóticos como clorpromazina e olanzapina, bem como fármacos anti-ansiedade ou antidepressivos como SSRIs e NaSSAs; ⑥ Broncodilatadores SABA como salbutamol e terbutalina; ⑦ Outros fármacos conhecidos que afetem o metabolismo glicolipídico, como estatinas.
6. Tendência hemorrágica grave, infeções do sistema urinário e reprodutor; Existem contraindicações para o uso de semaglutida, como história de pancreatite aguda ou crónica, carcinoma medular da tiroide e neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2.
7. Pacientes com contraindicações para exames radiológicos.
8. Pacientes com tumores malignos avançados.
9. Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, como insuficiência cardíaca, etc.
10. Doenças reumáticas imunes, etc.
11. Mulheres grávidas e lactantes.
12. Pacientes que tomaram ou estão atualmente a tomar diuréticos como diuréticos de ansa e tiazidas no último mês.
13. Atualmente envolvidos noutros investigadores intervencionistas.
14. Outras situações que os investigadores considerem inadequadas para o estudo, como má adesão, etc.

5. Registos de Tratamento 5.1 Fármaco: Injeção subcutânea de semaglutida. 5.2 Dosagem: 1ml da injeção contém 1,34mg de semaglutida. Cada caneta de injeção pré-cheia contém 2mg de semaglutida e é colocada em 1,5ml de solução. Este produto deve ser injetado uma vez por semana. Pode ser administrado a qualquer hora do dia sem necessidade de seguir horários das refeições. Este produto é administrado por injeção subcutânea. O local de injeção pode ser selecionado entre abdómen, coxa ou braço. Não é necessário ajustar a dosagem ao mudar o local de injeção. Em todos os casos, os pacientes devem retomar um esquema de dosagem semanal regular.

5.3 Medicamentos Concomitantes: Os registos médicos do paciente devem detalhar a situação da medicação concomitante durante o período de estudo e devem cumprir os regulamentos de gestão para a medicação concomitante com semaglutida. Em particular, metformina, fármacos sulfonilureia, glucocorticoides, antibióticos fluoroquinolonas, bloqueadores beta como metoprolol, preparações tiroideias como comprimidos de hormona tiroideia, fármacos psicotrópicos, fármacos anti-ansiedade ou antidepressivos como SSRIs e NaSSAs, broncodilatadores SABA e outros fármacos conhecidos que afetem o metabolismo da glucose e lípidos devem ser registados.

6. Endpoints

O estudo avaliará os seguintes endpoints:

6.1 Endpoint Primário: Alteração no IAH medido por PSG desde a linha de base (T0) até 1 semana após o tratamento (T1).

6.2 Endpoints Secundários:

1. Alterações no peso (unidades: kg), de T0 para T1 e 2 semanas após o tratamento (T2);
2. Alterações no IMC, de T0 para T1 e T2;
3. perímetro abdominal (unidades: cm), de T0 para T1 e T2;
4. pressão arterial (unidades: mmHg), de T0 para T1 e T2;

5. Alterações em marcadores metabólicos de T0 para T1 e T2 incluindo

   • glucose em jejum (mmol/L)

     • albumina glicada (%) ② enzimas hepáticas (U/L)

       • perfis lipídicos (mmol/L) 7. Análises Estatísticas 7.1 Estimativa do Tamanho da Amostra 15 pacientes (poder de 80%, α=0,05, teste de Wilcoxon Signed-Rank emparelhado; ΔIAH antecipado=-10,58±10 de dados piloto).

7.2 Tratamento de Dados Dados Faltantes: Pacientes com medições de IAH de linha de base ou seguimento em falta serão excluídos da análise primária.

Outliers: Valores fora do intervalo normal de 95% serão revistos para potenciais erros de entrada de dados ou plausibilidade biológica antes da análise.

7.3 Análises Primárias O endpoint primário (parâmetros PSG do sono) foi comparado com o tratamento de linha de base às 4 semanas após o tratamento usando o teste de soma de postos emparelhado para avaliar se a alteração foi estatisticamente significativa. Se o valor P fosse inferior a 0,05, poderia considerar-se que os parâmetros PSG do sono tinham diminuído após o tratamento. Outros indicadores de endpoint secundário (função hepática, glucose no sangue, etc.) também foram comparados com o tratamento de linha de base às 4 semanas após o tratamento usando o teste de soma de postos emparelhado para avaliar se a alteração foi estatisticamente significativa. Se o valor P fosse inferior a 0,05, também poderia considerar-se que houve uma alteração.

7.4 Análises Secundárias Se a dosagem de medicação para alguns pacientes for ajustada durante o período de estudo, serão realizadas análises de subgrupo baseadas em diferentes doses. Por exemplo, se a primeira dose for 0,25mg e depois ajustada para 0,5mg ou mantida a 0,25mg, será realizada análise adicional em diferentes subgrupos.

7.5 Análises de Sensibilidade Para avaliar a estabilidade dos resultados da pesquisa, serão introduzidos controlos externos, dados publicados e dados de outros pacientes tratados simultaneamente para avaliação, e as diferenças antes e após o tratamento serão comparadas. Para minimizar o impacto de outliers, dados fora do intervalo de 95% serão apresentados durante a análise para avaliar a consistência dos resultados. Para algumas doses inconsistentes, os resultados serão avaliados através de inclusão e exclusão, e a consistência será comparada.

7.6 Controlo de Qualidade O controlo de qualidade deste estudo consiste em duas partes. Os dados recolhidos no estudo retrospetivo devem garantir a completude dos dados e a consistência do equipamento. Os dados recolhidos no estudo prospetivo estarão sujeitos a controlo de qualidade na padronização da tabela CRF, nos parâmetros do equipamento e nos operadores para evitar erros de medição causados por fatores humanos ou do equipamento.

8. Ética Aprovado pelo Hospital Central de Fengxian (IRB No.: 2025-KY-56-02) Dados EMR anonimizados extraídos sob consentimento amplo para pesquisa secundária. Conformidade com a Lei de Proteção de Informação Pessoal da China (PIPL).

9. Cronograma Recolha de dados: Jan 2025-Dez 2025. Análise: Jan 2026. Conclusão do estudo: 31-Jan-2026.