Zimberelimab + Domvanalimab em Adenocarcinoma Gastroesofágico

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter adenocarcinoma histologicamente comprovado do estômago ou da junção gastroesofágica (JGE), incluindo adenocarcinomas da JGE Siewert I-III
• Os tumores devem ter uma expressão do ligando 1 da morte programada (PDL1) com pontuação de pelo menos 1 ou superior (≥1) por qualquer método de teste (qualquer ensaio de imuno-histoquímica convencional e qualquer cálculo)
• Os participantes devem ser virgens de tratamento.
• Idade ≥18 anos.
• Estado de desempenho ECOG ≤1

• Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥2.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • hemoglobina > 9 g/dL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5x o limite superior normal (LSN) institucional, exceto se documentada doença de Gilbert
  • AST (TGO)/ALT (TGP) ≤3 × LSN institucional
  • Clearance de creatinina ≥50 mL/min.
• Para participantes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapia supressora, se indicado.
• Os participantes com historial de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.
• Os doentes devem ter sido considerados com doença ressecável pelo médico oncologista após revisão com a equipa multidisciplinar, incluindo cirurgia. Isto deve ser documentado no registo médico pelo oncologista médico.
• Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, incluindo seis meses após a última dose do estudo.
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de domvanalimab e/ou zimberelimab. Homens que tiveram uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada, necessária documentação) não necessitam de contraceção adicional.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado escrito.
• O participante é não fumador ou fumador leve que não fume mais de 10 cigarros, 2 charutos, 2 cachimbos ou equivalentes de nicotina (por exemplo, vaporizador, rapé, pastilha) de tabaco por dia; disposto a limitar o fumo durante o período de tratamento a 4 cigarros ou 1 charuto por dia.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com anti-PD-1/PD-L1/TIGIT
• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes de investigação ou outras terapias anticancerígenas.
• Doentes com metástases cerebrais são excluídos. As metástases cerebrais constituem doença estadio IVB e não são abordadas com intenção curativa, sendo por isso excluídas.
• Historial de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a domvanalimab ou zimberelimab
• Indivíduos com qualquer condição que requeira tratamento sistémico com corticosteroides (equivalente a >2mg diários de dexametasona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias do tratamento. Pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, ao contraste para TAC ou gadolínio para RM) é permitida.
• Historial de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite idiopática ou evidência clínica de pneumonite ativa. Historial de pneumonite/fibrose por radiação no campo de radiação é permitido.
• Participantes com doença intercorrente não controlada que, na opinião do investigador tratante, interferiria com a capacidade de participação.
• Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas e/ou a amamentar são excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido mas potencial de eventos adversos em bebés amamentados secundários ao tratamento da mãe com domvanalimab ou zimberelimab.
• Doentes com historial de outra neoplasia primária que seja clinicamente significativa atualmente e tenha potencial para metástases ou que atualmente requeira intervenção ativa (exceto terapia hormonal para cancro da mama ou da próstata).
• Classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque [NYHA] (ver Apêndice D, Classificação da Associação de Cardiologia de Nova Iorque [NYHA]) nos últimos 2 meses; se >2 meses, a função cardíaca deve estar dentro dos limites normais e o doente deve estar livre de sintomas relacionados com o coração.

• Infeção por VIH: Os participantes com historial conhecido de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) são excluídos, a menos que cumpram todos os seguintes critérios:

  • Terapia antirretroviral (TAR) estável durante pelo menos 12 semanas antes da inscrição.
  • Sem historial de condições definidoras de SIDA.
  • Contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/mm³ no rastreio.
  • Carga viral do VIH ≤ 50 cópias/mL no rastreio.
  • Sem comorbilidades significativas associadas à infeção por VIH que possam interferir com a segurança ou eficácia do tratamento de investigação.
  • Sem uso concomitante de medicamentos proibidos que possam interferir com o medicamento do estudo ou a terapia oncológica.
• Intervalo QT corrigido de Fredericia (QTcF) ≥ 450 ms para homens e ≥ 470 ms para mulheres no ECG realizado durante o rastreio.
• Infeção sistémica ativa que requeira antibióticos intravenosos ou tratamentos com anticorpos monoclonais intravenosos dentro de 7 dias do ciclo 1 dia 1.
• Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• Historial de trauma ou cirurgia maior dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (colocação de cateter de acesso venoso central [por exemplo, porta ou similar] não é considerada um procedimento cirúrgico maior).
• Qualquer doença autoimune ativa ou historial documentado de doença ou síndrome autoimune que tenha requerido tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.
• Qualquer historial de embolia pulmonar clinicamente significativa dentro de 30 dias, causando sintomas clínicos, incluindo, mas não se limitando a, falta de ar, dor torácica pleurítica, dispneia ao esforço e/ou evidência de tensão cardíaca direita não resolvida no ECG ou ecocardiografia.
• Historial de transplante de células estaminais alogénicas ou de órgãos sólidos