Zimberelimab + Domvanalimab bei gastroösophagealem Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch gesichertes Adenokarzinom des Magens oder der gastroösophagealen Übergangszone (GEJ) aufweisen, einschließlich Siewert I-III-Adenokarzinomen des GEJ.
• Tumore müssen einen programmierten Todesligand-1 (PDL1)-Expressionsscore von mindestens 1 oder höher (≥1) nachweisbar durch eine beliebige Testmethode (jeder konventionelle Immunhistochemie-Assay und jede Berechnung) aufweisen.
• Teilnehmer müssen behandlungsnaiv sein.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤1

• Teilnehmer müssen eine adäquate Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert aufweisen:

  • Leukozyten ≥2.000/mcL
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
  • Hämoglobin > 9 g/dL
  • Thrombozyten ≥100.000/mcL
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der institutionellen oberen Normgrenze (ULN), sofern kein dokumentierter Morbus Gilbert vorliegt
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN
  • Kreatinin-Clearance ≥50 mL/min.
• Für Teilnehmer mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter Suppressionstherapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich aktuell in Behandlung befinden, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen.
• Patienten müssen nach Überprüfung durch das multidisziplinäre Team einschließlich Chirurgie vom behandelnden onkologischen Arzt als resektabel eingestuft worden sein. Dies muss vom medizinischen Onkologen in der Krankenakte dokumentiert sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich einverstanden erklären, vor Studieneinschluss und für die Dauer der Studienteilnahme einschließlich sechs Monate nach der letzten Studienmedikation eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) anzuwenden.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen sich ebenfalls einverstanden erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Domvanalimab- und/oder Zimberelimab-Verabreichung eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer, die eine erfolgreiche Vasektomie hatten (bestätigte Azoospermie, Dokumentation erforderlich), benötigen keine zusätzliche Empfängnisverhütung.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
• Der Teilnehmer ist Nichtraucher oder Gelegenheitsraucher, der nicht mehr als 10 Zigaretten, 2 Zigarren, 2 Pfeifen oder andere Nikotinäquivalente (z. B. Vape, Schnupftabak, Kaugummi) Tabak pro Tag raucht; bereit, das Rauchen während der Behandlungsphase auf 4 Zigaretten oder 1 Zigarre pro Tag zu beschränken.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anti-PD-1/PD-L1/TIGIT-Behandlung
• Teilnehmer, die andere experimentelle Substanzen oder andere Antikrebstherapien erhalten.
• Patienten mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Hirnmetastasen stellen ein Stadium IVB dar und werden nicht mit kurativer Intention behandelt und sind daher ausgeschlossen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Domvanalimab oder Zimberelimab
• Personen mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (>2 mg tägliches Dexamethason-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung erfordert. Prämedikation für Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. auf Kontrastmittel für CT oder Gadolinium für MRT) ist erlaubt.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), idiopathischer Pneumonitis oder klinischen Hinweisen auf aktive Pneumonitis. Eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis/-fibrose im Bestrahlungsfeld ist erlaubt.
• Teilnehmer mit unkontrollierten Begleiterkrankungen, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Teilnahmefähigkeit beeinträchtigen würden.
• Teilnehmer mit psychischen Erkrankungen/sozialen Umständen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und/oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Domvanalimab oder Zimberelimab besteht.
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, das aktuell klinisch signifikant ist und Metastasierungspotenzial hat oder aktuell aktive Intervention erfordert (außer Hormontherapie bei Brust- oder Prostatakrebs).
• New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV (siehe Anhang D, New York Heart Association [NYHA]-Klassifikation) innerhalb der letzten 2 Monate; wenn >2 Monate, muss die Herzfunktion innerhalb normaler Grenzen liegen und der Patient muss frei von kardialen Symptomen sein.

• HIV-Infektion: Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte einer Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion sind ausgeschlossen, es sei denn, sie erfüllen alle folgenden Kriterien:

  • Stabile antiretrovirale Therapie (ART) für mindestens 12 Wochen vor Einschluss.
  • Keine Vorgeschichte von AIDS-definierenden Erkrankungen.
  • CD4+-T-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm³ beim Screening.
  • HIV-Viruslast ≤ 50 Kopien/mL beim Screening.
  • Keine signifikanten Komorbiditäten im Zusammenhang mit der HIV-Infektion, die die Sicherheit oder Wirksamkeit der experimentellen Behandlung beeinträchtigen könnten.
  • Keine gleichzeitige Einnahme verbotener Medikamente, die mit dem Studienmedikament oder der Krebstherapie interferieren könnten.
• Fredericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen im während des Screenings durchgeführten EKG.
• Aktive systemische Infektion, die intravenöse Antibiotika oder intravenöse monoklonale Antikörperbehandlungen innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 erfordert.
• Anwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte von Trauma oder größeren Operationen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Anlage eines zentralvenösen Zugangskatheters [z. B. Port oder ähnliches] gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff).
• Jede aktive Autoimmunerkrankung oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), außer Vitiligo oder abgeklungener kindlicher Asthma/Atopie. Substitutionstherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Jede Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Lungenembolie innerhalb von 30 Tagen, die klinische Symptome verursachte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kurzatmigkeit, pleuritische Brustschmerzen, Belastungsdyspnoe und/oder Hinweise auf ungelöste Rechtsherzbelastung im EKG oder Echokardiographie.
• Vorgeschichte einer allogenen Stammzell- oder Organtransplantation