Zimberelimab + Domvanalimab nell'Adenocarcinoma Gastroesofageo

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere un adenocarcinoma istologicamente provato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ), compresi gli adenocarcinomi di GEJ di Siewert I-III
• I tumori devono avere un punteggio di espressione del ligando di morte programmata-1 (PDL1) di almeno 1 o superiore (≥1) con qualsiasi metodo di test (qualsiasi saggio di immunoistochimica convenzionale e qualsiasi calcolo)
• I partecipanti devono essere naive al trattamento.
• Età ≥18 anni.
• Stato di performance ECOG ≤1

• I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito:

  • leucociti ≥2.000/mcL
  • conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • emoglobina > 9 g/dL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 1,5x il limite superiore di normalità (ULN) dell'istituzione, a meno di malattia di Gilbert documentata
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale
  • Clearance della creatinina ≥50 mL/min.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), il carico virale dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno un carico virale dell'HCV non rilevabile.
• I pazienti devono essere stati considerati affetti da malattia resecabile dal medico oncologo dopo aver esaminato con il team multidisciplinare inclusa la chirurgia. Questo deve essere documentato nella cartella clinica dall'oncologo medico.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o a barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, inclusi sei mesi dopo l'ultima dose dello studio.
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di domvanalimab e/o zimberelimab. Gli uomini che hanno subito una vasectomia riuscita (azoospermia confermata, necessaria documentazione) non richiedono contraccezione aggiuntiva.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il partecipante è un non fumatore o un fumatore leggero che fuma non più di 10 sigarette, 2 sigari, 2 pipe o equivalenti di nicotina (es. sigaretta elettronica, tabacco da fiuto, gomma) al giorno; disposto a limitare il fumo durante il periodo di trattamento a 4 sigarette o 1 sigaro al giorno.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento anti-PD-1/PD-L1/TIGIT
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o altre terapie anticancro.
• I pazienti con metastasi cerebrali sono esclusi. Le metastasi cerebrali costituiscono malattia di stadio IVB e non sono affrontate con intento curativo e pertanto sono escluse.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a domvanalimab o zimberelimab
• Soggetti con qualsiasi condizione che richieda trattamento sistemico con corticosteroidi (>2mg al giorno di equivalente desametasone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento. La premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. al mezzo di contrasto per TC o al gadolinio per RM) è consentita.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), polmonite idiopatica o evidenza clinica di polmonite attiva. La storia di polmonite/fibrosi da radiazioni nel campo di irradiazione è consentita.
• Partecipanti con malattie intercorrenti non controllate che interferirebbero con la capacità di partecipare secondo l'opinione dell'investigatore curante.
• Partecipanti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza e/o che allattano sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con domvanalimab o zimberelimab.
• Pazienti con una storia di un altro tumore primario che è attualmente clinicamente significativo e ha potenziale di metastasi o attualmente richiede intervento attivo (eccetto terapia ormonale per cancro al seno o alla prostata).
• Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA] (vedi Appendice D, Classificazione della New York Heart Association [NYHA]) nei 2 mesi precedenti; se >2 mesi, la funzione cardiaca deve essere entro limiti normali e il paziente deve essere libero da sintomi correlati al cuore.

• Infezione da HIV: I partecipanti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a meno che non soddisfino tutti i seguenti criteri:

  • Terapia antiretrovirale (ART) stabile per almeno 12 settimane prima dell'arruolamento.
  • Nessuna storia di condizioni che definiscono l'AIDS.
  • Conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm³ allo screening.
  • Carico virale dell'HIV ≤ 50 copie/mL allo screening.
  • Nessuna comorbidità significativa associata all'infezione da HIV che potrebbe interferire con la sicurezza o l'efficacia del trattamento sperimentale.
  • Nessun uso concomitante di farmaci proibiti che possono interferire con il farmaco dello studio o la terapia del cancro.
• Intervallo QT corretto di Fredericia (QTcF) ≥ 450 ms per gli uomini e ≥ 470 ms per le donne all'ECG condotto durante lo screening.
• Infezione sistemica attiva che richiede antibiotici per via endovenosa o trattamenti con anticorpi monoclonali per via endovenosa entro 7 giorni dal ciclo 1 giorno 1.
• Uso di qualsiasi vaccino vivo contro malattie infettive entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio.
• Storia di trauma o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio (il posizionamento di un catetere di accesso venoso centrale [es. port o simile] non è considerato un intervento chirurgico maggiore).
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), tranne che per vitiligine o asma/atopia infantile risolta. La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Qualsiasi storia di embolia polmonare clinicamente significativa entro 30 giorni che causa sintomi clinici inclusi ma non limitati a mancanza di respiro, dolore toracico pleuritico, dispnea da sforzo e/o evidenza di sovraccarico del cuore destro non risolto all'ECG o all'ecocardiografia.
• Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o di organo solido