Um Estudo de Fase II para Avaliar a Eficácia e Segurança de Fármacos Triplo-alvo Anti-HER2 Combinados com Inibidores de CDK4/6 na Terapia Neoadjuvante para Doentes com Cancro da Mama ER-positivo HER2-positivo. (Cinderella-Neo)

Critérios de Inclusão:

1. Mulheres com idade entre 18 e 70 anos com cancro da mama elegíveis para terapia neoadjuvante
2. Estadiamento clínico II-III
3. Cancro da mama invasivo unilateral confirmado histologicamente com positividade HER2, definida como imuno-histoquímica HER2 3+ ou amplificação confirmada por hibridização in situ (FISH)
4. Expressão do recetor de estrogénio (RE) ≥10% por imuno-histoquímica
5. Estado pós-menopáusico
6. Pacientes pré-menopáusicas ou perimenopáusicas devem submeter-se a ooforectomia cirúrgica ou receber supressão da função ovárica com agonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% e intervalo QT corrigido (QTc) ≤470 ms
9. Função adequada dos principais órgãos, evidenciada pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

(1) Função hematológica: hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sem transfusão nos últimos 14 dias), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; (2) Função hepática e renal: bilirrubina total (BT) ≤1,5×limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3×LSN, creatinina sérica ≤1×LSN, e depuração de creatinina calculada >50 mL/min utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault 10) Vontade de participar no estudo, fornecimento de consentimento informado assinado e capacidade demonstrada de cumprir os procedimentos do estudo e as consultas de seguimento

Critérios de Exclusão:

1. Doença HER2-negativa, definida como pontuação de imuno-histoquímica (IHC) de 0 ou 1+; ou IHC 2+ sem amplificação por hibridização in situ por fluorescência (FISH)
2. Receção prévia de terapia neoadjuvante ou qualquer tratamento sistémico ou local não cirúrgico, incluindo quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia ou terapia endócrina
3. Histórico de outra malignidade, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma cervical in situ
4. Cancro da mama inflamatório, cancro da mama bilateral ou presença de metástases à distância
5. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres em idade fértil que não estejam dispostas ou não possam usar contraceção eficaz durante o período do estudo
6. Participação simultânea em outro ensaio clínico intervencionista
7. Disfunção orgânica significativa, incluindo comprometimento cardíaco, pulmonar, hepático ou renal; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% em ecocardiografia; histórico de eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares maiores nos 6 meses anteriores à inscrição (ex.: angina instável, insuficiência cardíaca crónica, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral); hipertensão não controlada (>150/90 mmHg); ou diabetes mellitus mal controlada

8. Uso atual de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, incluindo:

   1. Inibidores fortes: boceprevir, claritromicina, conivaptano, delavirdina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, ritonavir, mibefradil, miconazol, trazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol, toranja, sumo de toranja ou produtos contendo toranja
   2. Indutores fortes: carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina e hipericão
9. Infeção ativa, grave ou não controlada, ou febre de origem desconhecida durante o período de rastreio
10. Histórico de abuso de substâncias envolvendo agentes psicotrópicos com dependência em curso, ou histórico de perturbação psiquiátrica significativa que possa comprometer a adesão ou segurança
11. Considerada inadequada para participação no estudo pelo investigador responsável