O Impacto da Administração Dependente da Hora do Dia da Combinação Nivolumab-Ipilimumab (ICI/ICI) na Sobrevivência Global em Adultos com Cancro Renal Avançado: Um Ensaio Controlado Randomizado Pragmático Multicêntrico.
7 de janeiro de 2026 atualizado por: Guliz Ozgun
(CHRONO-RCC) Administração Dependente do Momento do Dia de Inibidores Duplos do Ponto de Verificação Imunitária (ICI) no Cancro do Rim Avançado
O objetivo deste ensaio clínico é descobrir se o momento da administração dos tratamentos tem um papel na eficácia dos medicamentos padrão nivolumab/ipilimumab (ICI/ICI) no tratamento de adultos com cancro renal avançado. O ensaio também irá avaliar se o horário do dia reduz os efeitos secundários do ICI/ICI. Os investigadores irão comparar a administração do ICI/ICI de manhã (antes das 11:30) versus à tarde (depois das 13:30), para verificar se o ritmo circadiano afeta a forma como o ICI/ICI funciona no tratamento do cancro renal avançado. Os participantes serão randomizados no Grupo A ou Grupo B para receber os medicamentos ICI/ICI de manhã (Grupo A) ou à tarde (Grupo B) como parte do seu tratamento padrão para cancro renal avançado. Os participantes irão:
- Visitar a clínica de manhã (Grupo A) ou à tarde (Grupo B) para receber o tratamento com ICI/ICI como parte dos seus cuidados médicos regulares para cancro renal avançado
- A frequência das visitas seguirá as diretrizes padrão de tratamento
Visão geral do estudo
Status
Ainda não está recrutando
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
142
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Dr. Guliz Ozgun, MD
- Número de telefone: 676213 604-877-6000
- E-mail: guliz.ozgun@bccancer.bc.ca
Locais de estudo
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 4E6
- BC Cancer - Vancouver Cancer Centre
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critérios de Inclusão:
Os participantes devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para participar neste ensaio. Não serão permitidas derrogações aos critérios de inclusão.
- Idade igual ou superior a 18 anos
- Capacidade de fornecer consentimento informado
- Carcinoma renal de células claras avançado confirmado histologicamente
- Elegível para o regime padrão de nivolumabe/ipilimumabe
- Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
- Estado de performance ECOG 0-2
- Capacidade de cumprir os horários programados de infusão (antes das 11:30 ou depois das 13:30)
Critérios de Exclusão:
Os participantes são excluídos do ensaio se algum dos seguintes critérios se aplicar. Não serão permitidas derrogações aos critérios de exclusão.
- Histologia de carcinoma renal de células não claras
- Neoplasia maligna concomitante que necessite de terapia sistémica ativa, exceto se livre de doença há pelo menos 2 anos
- Incapacidade de cumprir o horário de infusão especificado no protocolo para os primeiros 4 ciclos
- Trabalhadores por turnos noturnos
- Evidência clínica de nova ou crescente metástase cerebral ou meningite carcinomatosa
- Transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias conhecido que possa interferir com a cooperação nos requisitos do ensaio
- Os doentes que tenham viajado através de ≥2 fusos horários nos últimos 14 dias antes da randomização serão excluídos, devido à potencial perturbação dos ritmos circadianos (jet lag), o que pode afetar os endpoints relacionados com a cronoterapia.
- Os doentes com um distúrbio do sono diagnosticado clinicamente, incluindo, mas não limitado a insónia, apneia obstrutiva do sono, síndrome das pernas inquietas ou distúrbios do ritmo circadiano do sono-vigília, que seja moderado a grave, não tratado ou mal controlado, serão excluídos.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Braço A: Tratamento Matinal ICI/ICI
Os participantes receberão terapia padrão (ICI/ICI) administrada de manhã (antes das 11h30).
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Os participantes receberão ICI/ICI como parte da sua terapia padrão, administrada de manhã antes das 11:30 (Braço A), conforme determinado pela randomização.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Arm B: Tratamento com ICI/ICI à Tarde
Os participantes receberão terapia padrão (ICI/ICI) administrada durante a tarde (após as 13h30).
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Os participantes receberão ICI/ICI como parte da sua terapia padrão, administrada à tarde após as 13:30 (Braço B), conforme determinado pela randomização.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Avaliar a Sobrevivência Global na administração em diferentes horários do dia do tratamento ICI/ICI
Prazo: Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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Para avaliar a sobrevivência global (OS) em doentes tratados com administração dependente da hora do dia de nivolumab-ipilimumab (ICI/ICI) terapia padrão em cancro renal avançado.
OS é definido como o tempo desde a randomização até à morte por qualquer causa.
A análise primária irá comparar as curvas de OS entre os braços do estudo e estimar as taxas de OS a 2 anos para cada grupo.
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Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Determinar a Taxa de Resposta Objetiva na administração de ICI/ICI em diferentes períodos do dia
Prazo: Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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A taxa de resposta objetiva (TRO) será determinada pela proporção de pacientes que alcançam uma resposta completa ou parcial, conforme avaliado pelos critérios RECIST v1.1, confirmada por revisão central ou do investigador.
As avaliações tumorais serão realizadas de acordo com o padrão de cuidados (normalmente a cada 12 semanas), e a melhor resposta global antes da progressão da doença será utilizada para a determinação da TRO.
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Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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Avaliar a Sobrevivência Livre de Progressão na administração de ICI/ICI conforme a hora do dia
Prazo: Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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A Sobrevivência Livre de Progressão (SLP) será determinada pelo tempo desde a randomização até à progressão da doença ou morte por qualquer causa.
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Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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Determinar o Tempo até à Falha do Tratamento na administração horária do tratamento ICI/ICI
Prazo: Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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O tempo até à falha do tratamento (TTF) é determinado através da avaliação do tempo desde o início do tratamento até à interrupção do tratamento por qualquer motivo, incluindo progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do doente ou morte, captando tanto a eficácia como a tolerabilidade do tratamento.
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Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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Avaliar as diferenças de tolerabilidade e toxicidade relacionadas com o tratamento
Prazo: Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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As diferenças no uso de esteroides (sim/não) para o tratamento da toxicidade relacionada com o tratamento, as interrupções do tratamento (sim/não) devido a toxicidade relacionada com o tratamento e as descontinuações do tratamento (sim/não) devido a toxicidade relacionada com o tratamento serão utilizadas como resultados de segurança substitutos, uma vez que a documentação abrangente de eventos adversos está fora do âmbito deste ensaio clínico pragmático.
O estudo procura determinar se a administração do tratamento num horário pré-definido do dia está associada a diferenças na necessidade de intervenções clínicas relacionadas com a toxicidade.
Dado que os eventos adversos relevantes estão bem caracterizados na literatura existente, o foco deste estudo está na segurança comparativa entre grupos utilizando estas medidas substitutas, em vez de na caracterização detalhada de eventos adversos individuais.
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Desde a inscrição até ao final do acompanhamento aos 24 meses.
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Perfil Imunológico
Prazo: Em 4 momentos: Linha de base, 1 dia após o primeiro ciclo de tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento
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As populações de células imunes serão caracterizadas a partir das amostras de sangue no início do estudo (antes do início do tratamento) e em três momentos pré-definidos durante a terapia: 1 dia após o início do tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento.
A citometria por tempo de voo (CyTOF) será utilizada para caracterizar de forma abrangente as populações de células imunes, permitindo uma avaliação de alta dimensão da composição e dos estados de ativação das células imunes entre os grupos de tempo de tratamento.
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Em 4 momentos: Linha de base, 1 dia após o primeiro ciclo de tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento
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Sequenciação de ARN em massa (RNA-seq)
Prazo: Em 4 momentos: Linha de base, 1 dia após o primeiro ciclo de tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento
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A sequenciação de RNA em massa (RNA-seq) será realizada para caracterizar de forma abrangente os perfis globais de expressão genética e para avaliar as diferenças associadas à hora do dia nas assinaturas transcricionais relacionadas com o sistema imunitário.
Esta abordagem permitirá a identificação da variação circadiana na expressão genética e fornecerá informações sobre a regulação temporal das vias imunitárias em resposta ao tratamento. |
Em 4 momentos: Linha de base, 1 dia após o primeiro ciclo de tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento
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Análises de citocinas e quimiocinas
Prazo: Em 4 momentos: Linha de base, 1 dia após o primeiro ciclo de tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento
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O plasma será isolado para análises de citocinas e quimiocinas para avaliar a sinalização imunitária sistémica e os perfis inflamatórios.
A avaliação quantitativa de citocinas e quimiocinas circulantes fornecerá informações sobre alterações dependentes do tratamento e do tempo na ativação imunitária, inflamação e regulação imunitária, complementando a caracterização imunitária celular e transcricional.
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Em 4 momentos: Linha de base, 1 dia após o primeiro ciclo de tratamento, 3 semanas de tratamento e 12 semanas de tratamento
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Aren Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthelemy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B; CheckMate 214 Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14):1277-1290. doi: 10.1056/NEJMoa1712126. Epub 2018 Mar 21.
- Giacchetti S, Bjarnason G, Garufi C, Genet D, Iacobelli S, Tampellini M, Smaaland R, Focan C, Coudert B, Humblet Y, Canon JL, Adenis A, Lo Re G, Carvalho C, Schueller J, Anciaux N, Lentz MA, Baron B, Gorlia T, Levi F; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Chronotherapy Group. Phase III trial comparing 4-day chronomodulated therapy versus 2-day conventional delivery of fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin as first-line chemotherapy of metastatic colorectal cancer: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Chronotherapy Group. J Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3562-9. doi: 10.1200/JCO.2006.06.1440.
- Wang C, Zeng Q, Gul ZM, Wang S, Pick R, Cheng P, Bill R, Wu Y, Naulaerts S, Barnoud C, Hsueh PC, Moller SH, Cenerenti M, Sun M, Su Z, Jemelin S, Petrenko V, Dibner C, Hugues S, Jandus C, Li Z, Michielin O, Ho PC, Garg AD, Simonetta F, Pittet MJ, Scheiermann C. Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy. Cell. 2024 May 23;187(11):2690-2702.e17. doi: 10.1016/j.cell.2024.04.015. Epub 2024 May 8.
- Fortin BM, Pfeiffer SM, Insua-Rodriguez J, Alshetaiwi H, Moshensky A, Song WA, Mahieu AL, Chun SK, Lewis AN, Hsu A, Adam I, Eng OS, Pannunzio NR, Seldin MM, Marazzi I, Marangoni F, Lawson DA, Kessenbrock K, Masri S. Circadian control of tumor immunosuppression affects efficacy of immune checkpoint blockade. Nat Immunol. 2024 Jul;25(7):1257-1269. doi: 10.1038/s41590-024-01859-0. Epub 2024 May 28.
- Lee Y. Roles of circadian clocks in cancer pathogenesis and treatment. Exp Mol Med. 2021 Oct;53(10):1529-1538. doi: 10.1038/s12276-021-00681-0. Epub 2021 Oct 7.
- Karaboue A, Innominato PF, Wreglesworth NI, Duchemann B, Adam R, Levi FA. Why does circadian timing of administration matter for immune checkpoint inhibitors' efficacy? Br J Cancer. 2024 Sep;131(5):783-796. doi: 10.1038/s41416-024-02704-9. Epub 2024 Jun 4.
- Dizman N, Govindarajan A, Zengin ZB, Meza L, Tripathi N, Sayegh N, Castro DV, Chan EH, Lee KO, Prajapati S, Feng M, Loo V, Pace M, O'Brien S, Bailey E, Barragan-Carrillo R, Chehrazi-Raffle A, Hsu J, Li X, Agarwal N, Pal SK. Association Between Time-of-Day of Immune Checkpoint Blockade Administration and Outcomes in Metastatic Renal Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2023 Oct;21(5):530-536. doi: 10.1016/j.clgc.2023.06.004. Epub 2023 Jun 25.
- Patel JS, Woo Y, Draper A, Jansen CS, Carlisle JW, Innominato PF, Levi FA, Dhabaan L, Master VA, Bilen MA, Khan MK, Lowe MC, Kissick H, Buchwald ZS, Qian DC. Impact of immunotherapy time-of-day infusion on survival and immunologic correlates in patients with metastatic renal cell carcinoma: a multicenter cohort analysis. J Immunother Cancer. 2024 Mar 26;12(3):e008011. doi: 10.1136/jitc-2023-008011.
- Levi F, Okyar A, Dulong S, Innominato PF, Clairambault J. Circadian timing in cancer treatments. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010;50:377-421. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094626.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
1 de abril de 2026
Conclusão Primária (Estimado)
1 de dezembro de 2030
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de dezembro de 2032
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
5 de dezembro de 2025
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
7 de janeiro de 2026
Primeira postagem (Real)
14 de janeiro de 2026
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
14 de janeiro de 2026
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
7 de janeiro de 2026
Última verificação
1 de janeiro de 2026
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Chrono-RCC
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
INDECISO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
produto fabricado e exportado dos EUA
Não
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