Um Estudo de Grampeamento Euglicémico de 12 Horas com uma Única Bolus, sobre a Segurança, Farmacocinética (PK) e Glucodinâmica (GD) da Insulina U-500 Intraperitoneal (IP) Portal

Critérios de Inclusão:

• Serão incluídos no estudo os sujeitos que cumprirem todos os seguintes critérios no Rastreio:

  1. Sujeitos com idade ≥18 a ≤60 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
  2. Sujeitos diagnosticados com DM1 há pelo menos 12 meses.
  3. Sujeitos que tenham estado a utilizar uma bomba de insulina aprovada ou utilizem MDI com insulina basal e em bolus (utilização estável durante 3 meses).
  4. Concentração de C-peptídeo em jejum de ≤0,3 nmol/L (0,9061 ng/ml), avaliada a uma concentração de glucose plasmática >90 mg/dL. (Se necessário, o sujeito pode consumir hidratos de carbono para elevar a glicemia acima de 90 mg/dL, medida por YSI (analisador de glucose) antes da colheita de sangue para C-peptídeo. Isto pode ser repetido conforme necessário para garantir que o C-peptídeo é avaliado quando a concentração de glucose plasmática é >90 mg/dL).
  5. Concentração de HbA1c de ≤8,5%.
  6. Índice de massa corporal (IMC) dentro do intervalo ≥18,5 a ≤30,0 kg/m2.
  7. Peso ≥50 kg.
  8. As sujeitas do sexo feminino devem ser não grávidas, não lactantes e pós-menopáusicas (sem menstruação >12 meses); o estado pós-menopáusico será confirmado através do teste dos níveis de hormona folículo-estimulante (FSH) no Rastreio para todas as sujeitas do sexo feminino.
  9. Os sujeitos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis, abstinentes ou, se envolvidos em relações sexuais com potencial de procriação, o sujeito e a sua parceira devem utilizar métodos contracetivos aceitáveis.
  10. Ter acesso venoso suficiente para permitir a colheita de amostras de sangue.
  11. Capaz de dar consentimento informado assinado e disposto a seguir os procedimentos do estudo e comprometido com a duração do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Serão excluídos de participar no estudo os sujeitos que cumprirem qualquer um dos seguintes critérios:

  1. Um sujeito que tenha retinopatia proliferativa ou maculopatia (com base em registos/documentação de exame oftalmológico dentro de 18 meses antes do Rastreio ou exame oftalmológico durante o Rastreio), gastroparesia grave e/ou neuropatia grave, em particular neuropatia autonómica, conforme julgado pelo Investigador.
  2. Histórico de ≥2 episódios de hipoglicemia grave (conforme definido pelos critérios da ADA) ou ≥1 episódios de cetoacidose diabética ou visitas à urgência por diabetes descontrolada que levaram a hospitalização dentro de 6 meses antes do Rastreio.
  3. O sujeito não é capaz de evitar alterações dietéticas importantes durante a duração do estudo.
  4. Pressão arterial sistólica >150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica >90 mm Hg no Rastreio. O tratamento com não mais de 2 medicamentos anti-hipertensivos deve ser com doses estáveis durante pelo menos 3 meses antes do Rastreio.
  5. Utilização atual de quaisquer medicamentos listados na tabela de medicamentos proibidos.
  6. Histórico de qualquer cirurgia maior dentro de 6 meses antes do Rastreio.
  7. Histórico de qualquer reação adversa alérgica grave ou hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto.
  8. Histórico de doença renal ou testes de função renal anormais no Rastreio (TFG <60 mL/min/1,73m2 estimada usando a Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica [CKD-EPI]).
  9. Triglicerídeos >500 mg/dL no Rastreio.
  10. Testes de rastreio hematológicos ou bioquímicos anormais clinicamente significativos. Os sujeitos podem ter estes exames repetidos uma vez num dia separado.
  11. Qualquer histórico de doença cardíaca, definida como insuficiência cardíaca sintomática (classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque), enfarte do miocárdio, cirurgia de revascularização miocárdica ou angioplastia, angina instável que requer medicação, ataque isquémico transitório, enfarte cerebral ou hemorragia cerebral.
  12. Presença de achados físicos, laboratoriais ou de ECG clinicamente significativos (por exemplo, QTcF >450 msec para homens, QTcF >470 msec para mulheres) no Rastreio que, na opinião do Investigador, possam interferir com qualquer aspeto da condução do estudo ou interpretação dos resultados.
  13. Histórico ou presença de neoplasias malignas nos últimos 5 anos antes do dia do Rastreio. São permitidos cancros de pele basocelular e espinocelular e quaisquer carcinomas in situ.
  14. Doença concomitante clinicamente significativa, incluindo doença cardiovascular, renal, hepática, respiratória, gastrointestinal, hematológica, dermatológica, neurológica, psiquiátrica, sistémica ou infeciosa, conforme julgado pelo Investigador.
  15. Histórico pessoal ou familiar de hipercoagulabilidade ou doença tromboembólica.
  16. Histórico de qualquer infeção ativa, exceto doença viral ligeira dentro de 30 dias antes da administração, conforme julgado pelo Investigador.
  17. Administração de quaisquer vacinas nas 2 semanas anteriores à admissão na clínica.
  18. Histórico de abuso de álcool conforme julgado pelo Investigador dentro de aproximadamente 1 ano ou consumo >2 bebidas padrão em média por dia em homens, e >1 bebida padrão em média por dia em mulheres, e/ou teste de álcool no ar expirado positivo no Rastreio ou na admissão na clínica. (Uma bebida é definida como 12 onças fluidas de cerveja normal [5% álcool], 5 onças fluidas de vinho [12% álcool] ou 1,5 onças fluidas de destilados com 80 proof [40% álcool].)
  19. Histórico de abuso de drogas ilícitas/recreativas dentro de aproximadamente 1 ano conforme julgado pelo Investigador. Uso frequente de marijuana ou outros produtos de tetrahidrocanabinol (THC) dentro de 6 semanas, ou clinicamente sob o efeito no Rastreio ou na admissão na clínica, conforme avaliação do Investigador ou teste de drogas na urina positivo no Rastreio ou na admissão na clínica.
  20. Fumador (definido como um sujeito que fuma mais de 5 cigarros ou equivalente por dia); ou não fumador ou fumador ocasional que não é capaz ou não está disposto a abster-se de fumar e usar pastilha de nicotina ou pensos transdérmicos de nicotina durante o período de internamento.
  21. Histórico conhecido ou teste positivo de antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), teste de anticorpos da hepatite C (anti-HCV) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1) ou 2 (VIH-2) no Rastreio.
  22. Existência de qualquer condição cirúrgica ou médica que, no julgamento do Investigador, possa interferir com a absorção, distribuição ou metabolismo dos medicamentos ou com as medições de tolerabilidade/segurança.
  23. Qualquer sujeito que, na opinião do Investigador, não será um bom sujeito de estudo devido a perturbação mental, histórico de má adesão ao tratamento, etc.
  24. Participação num estudo de investigação dentro de 30 dias antes da administração ou dentro de 5 meias-vidas da última dose do medicamento do estudo, o que for mais longo.
  25. Doação ou perda de >500 mL de sangue ou produto sanguíneo dentro de 56 dias do Rastreio.
  26. Acesso venoso deficiente conforme julgado pela equipa do estudo.