Eine Einzelbolus-, 12-stündige euglykämische Clamp-Studie zur Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und Glukodynamik (GD) von intraperitonealem (IP) Portalinsulin U-500

Einschlusskriterien:

• Probanden, die bei der Screening-Untersuchung alle folgenden Kriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen:

  1. Probanden im Alter von ≥18 bis ≤60 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
  2. Probanden mit einer Diagnose von T1DM seit mindestens 12 Monaten.
  3. Probanden, die eine zugelassene Insulinpumpe verwenden oder eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) mit Basal- und Bolusinsulin anwenden (stabile Anwendung seit 3 Monaten).
  4. Nüchtern-C-Peptid-Konzentration von ≤0,3 nmol/L (0,9061 ng/ml), bestimmt bei einer Plasmaglukosekonzentration >90 mg/dL. (Bei Bedarf darf der Proband Kohlenhydrate zu sich nehmen, um den Blutzucker (BG) gemäß YSI-Glukoseanalysator vor der Blutentnahme für C-Peptid auf über 90 mg/dL anzuheben. Dies kann bei Bedarf wiederholt werden, um sicherzustellen, dass C-Peptid bei einer Plasmaglukosekonzentration >90 mg/dL bestimmt wird).
  5. HbA1c-Konzentration von ≤8,5%.
  6. Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von ≥18,5 bis ≤30,0 kg/m².
  7. Gewicht ≥50 kg.
  8. Weibliche Probanden müssen nicht schwanger, nicht stillend und postmenopausal sein (keine Menstruation >12 Monate); der postmenopausale Status wird bei allen weiblichen Probanden im Screening durch Testung der Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Spiegel bestätigt.
  9. Männliche Probanden müssen chirurgisch steril, enthaltsam sein oder, wenn sie sexuelle Beziehungen mit fortpflanzungsfähigen Partnerinnen haben, müssen der Proband und seine Partnerin akzeptable Verhütungsmethoden anwenden.
  10. Ausreichender venöser Zugang für Blutentnahmen.
  11. Fähig, eine unterzeichnete Einwilligungserklärung zu geben, und bereit, die Studienabläufe zu befolgen und sich für die Studiendauer zu verpflichten.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  1. Ein Proband mit proliferativer Retinopathie oder Makulopathie (basierend auf Aufzeichnungen/Dokumentation einer augenärztlichen Untersuchung innerhalb von 18 Monaten vor dem Screening oder einer augenärztlichen Untersuchung während des Screenings), schwerer Gastroparese und/oder schwerer Neuropathie, insbesondere autonomer Neuropathie, nach Einschätzung des Prüfarztes.
  2. Anamnese von ≥2 Episoden schwerer Hypoglykämie (gemäß ADA-Kriterien) oder ≥1 Episode diabetischer Ketoazidose oder Notaufnahmebesuche wegen unkontrolliertem Diabetes mit nachfolgender Krankenhauseinweisung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  3. Der Proband ist nicht in der Lage, während der Studiendauer größere Ernährungsumstellungen zu vermeiden.
  4. Systolischer Blutdruck >150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck >90 mm Hg beim Screening. Eine Behandlung mit nicht mehr als 2 Antihypertensiva muss mit stabilen Dosen seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening erfolgen.
  5. Aktuelle Einnahme von Medikamenten, die in der Liste der verbotenen Medikamente aufgeführt sind.
  6. Anamnese einer größeren Operation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  7. Anamnese einer schwerwiegenden allergischen Nebenwirkung oder Überempfindlichkeit gegen einen der Produktbestandteile.
  8. Anamnese einer Nierenerkrankung oder abnormale Nierenfunktionstests beim Screening (GFR <60 mL/min/1,73m², geschätzt mit der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]).
  9. Triglyceride >500 mg/dL beim Screening.
  10. Klinisch signifikant abnormale Hämatologie- oder Biochemie-Screening-Tests. Probanden können diese Laborwerte einmalig an einem separaten Tag erneut bestimmen lassen.
  11. Jegliche Anamnese von Herzerkrankungen, definiert als symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), Myokardinfarkt, koronare Bypass-Operation oder Angioplastie, instabile Angina pectoris mit Medikation, transitorische ischämische Attacke, zerebraler Infarkt oder zerebrale Blutung.
  12. Vorhandensein klinisch signifikanter körperlicher, laborchemischer oder EKG-Befunde (z. B. QTcF >450 msec bei Männern, QTcF >470 msec bei Frauen) beim Screening, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten.
  13. Anamnese oder Vorhandensein von malignen Neoplasien innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening-Tag. Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie alle In-situ-Karzinome sind erlaubt.
  14. Klinisch signifikante Begleiterkrankungen einschließlich kardiovaskulärer, renaler, hepatischer, respiratorischer, gastrointestinaler, hämatologischer, dermatologischer, neurologischer, psychiatrischer, systemischer oder Infektionskrankheiten nach Einschätzung des Prüfarztes.
  15. Persönliche oder familiäre Anamnese von Hyperkoagulabilität oder thromboembolischen Erkrankungen.
  16. Anamnese einer aktiven Infektion, außer leichter viraler Erkrankungen, innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung nach Einschätzung des Prüfarztes.
  17. Verabreichung von Impfungen in den 2 Wochen vor der Klinikaufnahme.
  18. Anamnese von Alkoholmissbrauch nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb von etwa 1 Jahr oder Konsum von >2 Standardgetränken durchschnittlich pro Tag bei Männern und >1 Standardgetränk durchschnittlich pro Tag bei Frauen und/oder positiver Alkoholatemtest beim Screening oder bei Klinikaufnahme. (Ein Getränk ist definiert als 12 flüssige Unzen reguläres Bier [5% Alkohol], 5 flüssige Unzen Wein [12% Alkohol] oder 1,5 flüssige Unzen 80-prozentiger [40% Alkohol] Spirituosen.)
  19. Anamnese von illegalem/freizeitlichem Drogenmissbrauch innerhalb von etwa 1 Jahr nach Einschätzung des Prüfarztes. Häufiger Gebrauch von Marihuana oder anderen Tetrahydrocannabinol (THC)-Produkten innerhalb von 6 Wochen oder klinisch unter Einfluss beim Screening oder bei Klinikaufnahme gemäß Prüfarztevaluation oder positiver Urindrogentest beim Screening oder bei Klinikaufnahme.
  20. Raucher (definiert als Proband, der mehr als 5 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag raucht); oder Nicht- oder Gelegenheitsraucher, der nicht in der Lage oder nicht bereit ist, während des stationären Aufenthalts auf Rauchen und die Verwendung von Nikotinkaugummi oder transdermalen Nikotinpflastern zu verzichten.
  21. Bekannte Anamnese oder positiver Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis C-Antikörper (Anti-HCV) oder Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) oder 2 (HIV-2)-Antikörper beim Screening.
  22. Vorhandensein eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Absorption, Verteilung oder Metabolisierung der Medikamente oder die Verträglichkeits-/Sicherheitsmessungen beeinträchtigen könnte.
  23. Jeder Proband, der nach Meinung des Prüfarztes aufgrund von psychischen Störungen, Anamnese schlechter Therapietreue usw. kein geeigneter Studienteilnehmer wäre.
  24. Teilnahme an einer klinischen Prüfung innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, was länger ist.
  25. Blut- oder Blutproduktspende oder -verlust von >500 mL innerhalb von 56 Tagen vor dem Screening.
  26. Schlechter venöser Zugang nach Einschätzung des Studienteams.