Estudo sobre o Tratamento de Metástases Cerebrais de Cancro da Mama HER2-negativo com Radioterapia Combinada com Anlotinib

Critérios de Inclusão:

• Doentes do sexo feminino com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos (calculado na data da assinatura do consentimento informado).
• Pontuação no Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70, ou KPS = 60 principalmente atribuível a sintomas neurológicos.
• Estado HER2-negativo confirmado por patologia do Departamento de Patologia do Hospital Provincial de Jiangsu. A imuno-histoquímica (IHC) para HER2 deve ser (-) ou (1+). Doentes com IHC para HER2 (2+) devem ter um resultado negativo no teste confirmatório de hibridização in situ por fluorescência (FISH).
• Presença de metástases cerebrais confirmada por ressonância magnética craniana com contraste antes da inclusão. É necessário pelo menos uma lesão intracraniana mensurável de acordo com os critérios RANO-BM.
• Se foi administrada terapia antitumoral prévia (excluindo tratamentos especificamente direcionados a metástases intracranianas), é necessário um período de washout de pelo menos 2 semanas. Quaisquer toxicidades relacionadas com tratamentos anteriores devem ter resolvido para ≤ Grau 2 (CTCAE v3.0; excluindo alopécia e toxicidades hematológicas). O uso concomitante de bisfosfonatos, manitol, corticosteroides, etc., é permitido durante o estudo. A dosagem de corticosteroides deve ter sido estável durante pelo menos uma semana antes da inclusão (por exemplo, dexametasona ≤ 16 mg/dia ou equivalente).
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses.

• Função orgânica e hematológica adequada, cumprindo os seguintes critérios:

  1. Hematologia (sem transfusão ou suporte com fatores de crescimento dentro de 14 dias):

     • Hemoglobina (Hb) ≥ 80 g/L.
     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 × 10⁹/L.
     • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50 × 10⁹/L.

  2. Bioquímica:

     • Bilirrubina total (TBIL) < 1.5 × limite superior do normal (LSN), ou ≤ 3 × LSN em doentes com metástases hepáticas.
     • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN, ou ≤ 5 × LSN em doentes com metástases hepáticas.
     • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1.5 × LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
     • Magnésio ≥ limite inferior do normal (LIN).
• Mulheres com potencial de procriação devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas, ou concordar em usar contraceção altamente eficaz (por exemplo, contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual, ou métodos de barreira com espermicida) durante o estudo e durante 6 meses após a dose final. É necessário um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inclusão para todas as mulheres não estéreis e pré-menopáusicas (resultados positivos devem ser excluídos como falsos-positivos por ultrassom). As doentes não devem estar a amamentar.
• Participação voluntária com consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Doentes com metástase leptomeníngea extensa ou metástases cerebrais hemorrágicas.
• Doentes com convulsões não controladas.

• Doentes com qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou mal controlada que, na opinião do investigador, proíba a sua participação neste estudo clínico, incluindo, mas não limitado a:

  1. Fatores que afetem significativamente a ingestão oral de medicamentos (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crónica, obstrução intestinal).
  2. Hipersensibilidade conhecida ao anlotinib ou a qualquer componente do produto em investigação.
  3. Histórico de imunodeficiência, incluindo positividade para VIH, outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou histórico de transplante de órgãos.
  4. Doença cardiovascular clinicamente significativa (definida como: angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática da Classe ≥ II da New York Heart Association [NYHA], arritmia grave não controlada), ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da inclusão.
  5. Infeção ativa ou não controlada que necessite de tratamento sistémico dentro de 2 semanas antes da inclusão (excluindo infeções urinárias simples ou infeções do trato respiratório superior).
  6. Histórico de outras neoplasias malignas concomitantes, exceto carcinoma basocelular da pele curado ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Doentes grávidas, a amamentar, ou que planeiem engravidar durante o período de tratamento ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento.
• Doentes (incluindo doentes do sexo feminino e/ou os seus parceiros masculinos) que não desejem usar contraceção eficaz durante o período de tratamento e durante 6 meses após a conclusão do tratamento.
• Doentes inelegíveis para exames de ressonância magnética com contraste.
• Doentes que tenham recebido previamente terapia com TKI antiangiogénico e tenham tido progressão intracraniana (Nota: Doentes que receberam terapia prévia com TKI antiangiogénico sem progressão subsequente da doença são elegíveis. Doentes previamente tratados com agentes macromoleculares antiangiogénicos, como o bevacizumab, são elegíveis).
• Doentes com histórico de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos ou com outras neoplasias malignas concomitantes, exceto carcinoma basocelular da pele curado ou carcinoma in situ do colo do útero. (Nota: Isto parece ser uma duplicação do critério 3f. Em protocolos padrão, é tipicamente listado uma vez.).
• Doentes que não estejam dispostos ou não possam cumprir o seguimento agendado conforme exigido pelo protocolo do estudo.
• Qualquer outra condição avaliada pelo investigador que possa afetar o cumprimento do protocolo pela doente ou a avaliação dos endpoints do estudo, tornando a doente inadequada para participação no estudo.