Ruxolitinib para Síndrome Hemofagocítica Linfohistiocítica Associada a Células Efetoras Imunes (RISE) (RISE)

Critérios de Inclusão:

• Pacientes com 18 anos ou mais
• Diagnóstico de Síndrome Hemofagocítica Linfohistiocítica Associada a Células Efectoras Imunes (IEC-HS) de acordo com os critérios de consenso da ASTCT
• Os pacientes devem ter ferritina elevada (>2 × VSN) no momento da infusão e/ou uma contagem de ferritina em rápida ascensão (segundo avaliação clínica) e pelo menos 2 das seguintes manifestações descritas nos critérios de consenso da ASTCT:
• Início com SRC em resolução/resolvida ou agravamento da resposta inflamatória após melhoria inicial com terapia dirigida à SRC
• Elevação das transaminases hepáticas§ (>5 × VSN (se o valor basal era normal) ou >5 × o valor basal se este era anormal)
• Hipofibrinogenemia (<150 mg/dL ou <LLN)
• Hemofagocitose na medula óssea ou outro tecido

• Citopenias de grau 1 (de novo, em agravamento ou refratárias) definidas como:

  • Anemia (Hgb) <LLN* - 10.0 g/dL (gr1)
  • Neutropenia (ANC) 1.000 - 1.499/µL (Gr1)
  • Trombocitopenia <LLN - 75.000/µL (Gr1)
• Elevações da lactato desidrogenase (>VSN)
• Outras anomalias de coagulação (ex. PT/TTPa elevados)
• Hiperbilirrubinemia direta
• Esplenomegalia de novo palpável ≥5 cm abaixo do rebordo costal ou >450cc em imagiologia
• Febre de 100.4 ou superior (nova ou persistente)
• Alterações neurológicas superiores ao basal consistentes com pontuação de Encefalopatia por Células Efectoras Imunes (ICE) de grau 1 ou superior

• Manifestações pulmonares

  • Hipóxia Gr 2 com diminuição da saturação de oxigénio ao esforço (ex. oximetria de pulso <88%)
  • Infiltratos pulmonares
  • Edema pulmonar com achados radiológicos e dispneia moderada ao esforço

• Insuficiência renal de novo definida por:

  • um aumento absoluto da creatinina sérica de ≥0.3 mg/dL em 48 horas.
  • Um aumento basal da creatinina sérica de ≥1.5 vezes nos 7 dias anteriores.

  • Oligúria definida como volume urinário <0.5 mL/kg/h durante pelo menos 6 horas.

    • Hipertrigliceridemia (nível em jejum, >265 mg/dL§)
• Serão permitidos inscrever pacientes que tenham recebido um produto CAR T, comercialmente disponível ou em investigação
• Pontuação de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)43 de 0-2
• Os pacientes podem ser virgens de tratamento para o diagnóstico de IECH-HS ou podem ter recebido tratamento prévio ou em curso. Os corticosteroides podem ser continuados juntamente com o início de RUX conforme indicado acima.
• O paciente consegue tomar medicação oral ou está disposto a ter colocado um tubo nasogástrico se não conseguir tomar medicação oral. Pacientes em que foi colocado tubo nasogástrico devido a descompensação aguda (resultando num ECOG >2) serão excluídos.
• Disposto e capaz de assinar um formulário de consentimento informado

Critérios de Exclusão:

• Expectativa de vida superior a 6 meses
• Pacientes com neoplasia maligna ativa conhecida ou doença subjacente progressiva conhecida
• Mulheres grávidas ou a amamentar. As mulheres também devem abster-se de amamentar durante o estudo e durante 60 dias após a última dose do tratamento em estudo.
• Presença de doença infeciosa crónica ou ativa atual que requeira tratamento sistémico com antibióticos, antifúngicos ou antivirais. Participantes com infeção aguda que requeira uso de antibióticos, antifúngicos ou antivirais devem adiar o rastreio/inscrição até que o curso de terapia antibiótica, antifúngica ou antiviral tenha sido concluído e a infeção já não esteja ativa.

Nota: Se um participante tiver um resultado positivo no teste de rastreio para infeção por SARS-CoV-2, o participante deve ser excluído até normalização do teste e recuperação clínica.

• Qualquer agente em investigação prévio usado para tratar IEC-HS
• Paciente em tratamento com rifampicina, hipericão ou outros inibidores de JAK
• Paciente incapaz de tolerar a administração de medicação por via oral ou via tubo nasogástrico.
• História conhecida de reação alérgica a ruxolitinibe
• História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável ou enfarte agudo do miocárdio recente (nos últimos 12 meses), ou insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, ou arritmias clinicamente significativas não controladas por medicação. Serão permitidos participantes com pacemaker e ritmo bem controlado durante pelo menos 1 mês antes da primeira dose do tratamento em estudo.
• Qualquer cirurgia maior dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.
• VHB ativo (ou em risco de reativação), definido como: resultado positivo de HBsAg (teste laboratorial necessário no rastreio), e/ou resultado positivo de anti-HBc total (teste laboratorial necessário no rastreio), e/ou resultado do teste quantitativo de DNA do VHB superior aos limites inferiores de deteção do ensaio (se conhecido; teste laboratorial não necessário para fins de elegibilidade, mas pode ser feito como parte do rastreio se disponível localmente). Nota: Participantes sem história prévia de infeção por VHB que foram vacinados contra VHB e que têm anti-HBs positivo como única evidência de exposição prévia podem participar no estudo.
• VHC ativo, definido como: resultado positivo de anti-VHC (teste laboratorial necessário no rastreio) e resultado do teste quantitativo de RNA do VHC superior aos limites inferiores de deteção do ensaio (teste laboratorial apenas necessário se anti-VHC positivo, pode ser feito como parte do rastreio se disponível localmente).

Nota: Participantes anti-VHC positivos que receberam e completaram tratamento para VHC destinado a erradicar o vírus podem participar se os níveis de RNA do VHC forem indetetáveis pelo menos 12 semanas após a última dose de terapia. Participantes anti-VHC positivos sem resultados de teste de RNA do VHC negativo confirmatório disponíveis serão excluídos.

• História conhecida de VIH (anticorpos 1/2).
• Qualquer condição ou circunstância que, na opinião do investigador, interfira com a participação total no estudo (ex., incapaz, improvável ou indisposto a cumprir o esquema posológico e as avaliações do estudo, dependência ativa de álcool ou drogas), incluindo administração do tratamento em estudo e comparecimento às visitas de estudo obrigatórias; represente um risco significativo para o participante; ou interfira com a interpretação dos dados do estudo.