Ruxolitinib per la Sindrome Emofagocitica Linfoistiocitaria Associata alle Cellule Effettrici Immunitarie (RISE) (RISE)

Criteri di inclusione:

• Pazienti di età pari o superiore a 18 anni
• Diagnosi di sindrome simil-emofagocitica associata a cellule effettrici immunitarie (IEC-HS) secondo i criteri di consenso ASTCT
• I pazienti devono avere una ferritina elevata (>2 × ULN) al momento dell'infusione e/o un conteggio di ferritina in rapido aumento (secondo valutazione clinica) e almeno 2 delle seguenti manifestazioni come descritto nei criteri di consenso ASTCT:
• Esordio con CRS in risoluzione/risolta o peggioramento della risposta infiammatoria dopo un miglioramento iniziale con terapia diretta alla CRS
• Elevazione delle transaminasi epatiche§ (>5 × ULN (se il basale era normale) o >5 × basale se il basale era anomalo)
• Ipofibrinogenemia (<150 mg/dL o <LLN)
• Emofagocitosi nel midollo osseo o in altro tessuto

• Citopenie di grado 1 (nuovo esordio, peggioramento o refrattarie) definite come:

  • Anemia (Hgb) <LLN* - 10,0 g/dL(gr1)
  • Neutropenia (ANC) 1.000 - 1.499/µL (Gr1)
  • Trombocitopenia <LLN - 75.000/µL (Gr1)
• Elevazioni della lattato deidrogenasi (>ULN)
• Altre anomalie della coagulazione (es. PT/PTT elevati)
• Iperbilirubinemia diretta
• Splenomegalia di nuova insorgenza palpabile ≥5 cm sotto il margine costale o >450 cc all'imaging
• Febbre di 100,4 o superiore (nuova o persistente)
• Cambiamenti neurologici superiori al basale coerenti con un punteggio ICE (Immune Effector Cell Encephalopathy) di grado 1 o superiore

• Manifestazioni polmonari

  • Ipossia Gr 2 con diminuzione della saturazione di ossigeno durante l'esercizio (es. saturazione <88%)
  • Infiltrati polmonari
  • Edema polmonare con reperti radiologici e dispnea moderata da sforzo

• Insufficienza renale di nuova insorgenza definita da:

  • un aumento assoluto della creatinina sierica di ≥0,3 mg/dL entro 48 ore.
  • Un aumento basale della creatinina sierica di ≥1,5 volte nei 7 giorni precedenti.

  • Oliguria definita come volume urinario <0,5 mL/kg/h per almeno 6 ore.

    • Ipertrigliceridemia (livello a digiuno, >265 mg/dL†)
• Sarà consentita l'iscrizione di pazienti che hanno ricevuto un prodotto CAR T, commercialmente disponibile o sperimentale
• Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Score43 di 0-2
• I pazienti possono essere naive al trattamento per la diagnosi di IECH-HS o possono aver ricevuto trattamenti precedenti o in corso. I corticosteroidi possono essere continuati insieme all'inizio di RUX come sopra indicato.
• Il paziente è in grado di assumere farmaci per via orale o è disposto a posizionare un sondino nasogastrico se non è in grado di assumere farmaci per via orale. I pazienti in cui è stato posizionato un sondino nasogastrico a causa di una scompenso acuto (che comporta un ECOG >2) saranno esclusi.
• Disponibilità e capacità di firmare un modulo di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Pazienti con neoplasia attiva nota o malattia sottostante progressiva nota
• Donne in gravidanza o allattamento. Le donne devono inoltre astenersi dall'allattamento durante il corso dello studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Presenza di malattia infettiva cronica o attuale attiva che richiede trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale sistemico. I partecipanti con infezione acuta che richiede l'uso di trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale devono rimandare lo screening/iscrizione fino al completamento del ciclo di terapia antibiotica, antimicotica o antivirale e fino a quando l'infezione non è più attiva.

Nota: Se un partecipante ha un risultato positivo al test di screening per l'infezione da SARS-CoV-2, il partecipante deve essere escluso fino alla normalizzazione del test e al recupero clinico.

• Qualsiasi agente sperimentale precedente utilizzato per trattare IEC-HS
• Paziente in trattamento con rifampicina, iperico o altri inibitori JAK
• Il paziente non è in grado di tollerare la somministrazione del farmaco per via orale o tramite sondino nasogastrico.
• Storia nota di reazione allergica al ruxolitinib
• Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa angina instabile recente (negli ultimi 12 mesi) o infarto miocardico acuto, o insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, o aritmie clinicamente significative non controllate da farmaci. Saranno ammessi partecipanti con pacemaker e ritmo ben controllato per almeno 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• HBV attiva (o a rischio di riattivazione), definita come segue: risultato HBsAg positivo (test di laboratorio richiesto allo screening), e/o risultato anti-HBc totale positivo (test di laboratorio richiesto allo screening), e/o risultato del test quantitativo del DNA dell'HBV superiore ai limiti inferiori di rilevamento del saggio (se noto; test di laboratorio non richiesto ai fini dell'eleggibilità, ma può essere eseguito come parte dello screening se disponibile localmente). Nota: I partecipanti senza precedente storia di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un anti-HBs positivo come unica evidenza di precedente esposizione possono partecipare allo studio.
• HCV attiva, definita come segue: risultato anti-HCV positivo (test di laboratorio richiesto allo screening) e risultato del test quantitativo dell'RNA dell'HCV superiore ai limiti inferiori di rilevamento del saggio (test di laboratorio richiesto solo se anti-HCV-positivo, può essere eseguito come parte dello screening se disponibile localmente).

Nota: I partecipanti anti-HCV-positivi che hanno ricevuto e completato il trattamento per l'HCV mirato a eradicare il virus possono partecipare se i livelli di RNA dell'HCV sono non rilevabili almeno 12 settimane dopo l'ultima dose di terapia. I partecipanti anti-HCV-positivi senza risultati di test confermativi negativi per l'RNA dell'HCV disponibili saranno esclusi.

• Storia nota di HIV (anticorpi 1/2).
• Qualsiasi condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, interferisca con la piena partecipazione allo studio (es. incapace, improbabile o non disposto a rispettare il programma posologico e le valutazioni dello studio, dipendenza attiva da alcol o droghe), inclusa la somministrazione del trattamento in studio e la partecipazione alle visite di studio richieste; ponga un rischio significativo per il partecipante; o interferisca con l'interpretazione dei dati dello studio.