Ruxolitinib pro imunitní efektorové buňky asociovaný hemofagocytární lymfohistiocytární syndrom (RISE) (RISE)

Kritéria zařazení:

• Pacienti ve věku 18 let nebo starší
• Diagnóza syndromu podobného hemofagocytární lymfohistiocytóze asociované s imunitními efektorovými buňkami (IEC-HS) podle konsenzuálních kritérií ASTCT
• Pacienti musí mít v době infuze zvýšený feritin (>2 × ULN) a/nebo mít počet feritinu, který rychle stoupá (dle klinického posouzení), a alespoň 2 z následujících projevů popsaných v konsenzuálních kritériích ASTCT:
• Začátek s ustupující/ustoupenou CRS nebo zhoršující se zánětlivou odpovědí po počátečním zlepšení s terapií zaměřenou na CRS
• Zvýšení jaterních transamináz (§ >5 × ULN (pokud byla výchozí hodnota normální) nebo >5 × výchozí hodnoty, pokud byla výchozí hodnota abnormální)
• Hypofibrinogenemie (<150 mg/dL nebo <LLN)
• Hemofagocytóza v kostní dřeni nebo jiné tkáni

• Kytopenie 1. stupně (nově vzniklé, zhoršující se nebo refrakterní) definované jako:

  • Anémie (Hgb) <LLN* - 10,0 g/dL (Gr1)
  • Neutropenie (ANC) 1 000 - 1 499/µL (Gr1)
  • Trombocytopenie <LLN - 75 000/µL (Gr1)
• Zvýšení laktátdehydrogenázy (>ULN)
• Jiné abnormality koagulace (např. zvýšené PT/PTT)
• Přímá hyperbilirubinemie
• Nově vzniklá splenomegalie hmatná ≥5 cm pod kostálním okrajem nebo >450 cc na zobrazení
• Horečka 100,4 nebo vyšší (nová nebo přetrvávající)
• Neurologické změny větší než výchozí, které odpovídají skóre encefalopatie imunitních efektorových buněk (ICE) 1. stupně nebo vyšší

• Plicní projevy

  • Hypoxie Gr 2 se sníženou saturací kyslíkem při zátěži (např. pulzní ox <88 %)
  • plicní infiltráty
  • plicní edém s radiologickými nálezy a střední dušností při zátěži

• Nově vzniklá renální insuficience definovaná:

  • absolutním zvýšením sérového kreatininu o ≥0,3 mg/dL během 48 hodin.
  • zvýšením sérového kreatininu o ≥1,5násobek výchozí hodnoty během předchozích 7 dnů.

  • Oligurie definovaná jako objem moči <0,5 mL/kg/h po dobu alespoň 6 hodin.

    • Hypertriglyceridemie (hladina nalačno >265 mg/dL)
• Pacienti, kteří obdrželi CAR T produkt, komerčně dostupný nebo experimentální, mohou být zařazeni
• Výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2
• Pacienti mohou být na léčbu naivní pro diagnózu IECH-HS nebo mohli dostávat předchozí nebo probíhající léčbu. Kortikosteroidy mohou být pokračovány spolu se zahájením RUX, jak je uvedeno výše.
• Pacient je schopen užívat perorální léky nebo je ochoten mít zavedenou nazogastrickou sondu, pokud není schopen užívat perorální léky. Pacienti, kterým byla nazogastrická sonda zavedena z důvodu akutní dekompenzace (vedoucí k ECOG >2), budou vyloučeni.
• Ochotný a schopný podepsat informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Pacienti se známým aktivním maligním onemocněním nebo známým progresivním základním onemocněním
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí. Ženy se také musí zdržet kojení během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Přítomnost chronického nebo aktuálního aktivního infekčního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu antibiotiky, antimykotiky nebo antivirotiky. Účastníci s akutní infekcí vyžadující léčbu antibiotiky, antimykotiky nebo antivirotiky by měli odložit screening/zařazení, dokud nebude dokončen kurz antibiotické, antimykotické nebo antivirové terapie a infekce již není aktivní.

Poznámka: Pokud má účastník pozitivní výsledek screeningového testu na infekci SARS-CoV-2, měl by být účastník vyloučen, dokud se test nevrátí k normálu a nedojde ke klinickému uzdravení.

• Jakýkoli předchozí experimentální prostředek použitý k léčbě IEC-HS
• Pacient léčený rifampicinem, třezalkou tečkovanou nebo jinými inhibitory JAK
• Pacient není schopen tolerovat podávání léků perorálně nebo nazogastrickou sondou.
• Známá anamnéza alergické reakce na ruxolitinib
• Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, včetně nedávné (v posledních 12 měsících) nestabilní anginy pectoris nebo akutního infarktu myokardu, nebo kongestivního srdečního selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nebo klinicky významných arytmií nekontrolovaných medikací. Účastníci s kardiostimulátorem a dobře kontrolovaným rytmem po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studijní léčby budou povoleni.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Aktivní HBV (nebo riziko reaktivace), definované následovně: pozitivní výsledek HBsAg (laboratorní test vyžadován při screeningu), a/nebo pozitivní výsledek celkového anti-HBc (laboratorní test vyžadován při screeningu), a/nebo výsledek kvantitativního testu HBV DNA vyšší než dolní limity detekce testu (pokud je známo; laboratorní test není vyžadován pro účely způsobilosti, ale může být proveden jako součást screeningu, pokud je dostupný místně). Poznámka: Účastníci bez předchozí anamnézy infekce HBV, kteří byli očkováni proti HBV a kteří mají pozitivní anti-HBs jako jediný důkaz předchozí expozice, se mohou studie zúčastnit.
• Aktivní HCV, definované následovně: pozitivní výsledek anti-HCV (laboratorní test vyžadován při screeningu) a výsledek kvantitativního testu HCV RNA vyšší než dolní limity detekce testu (laboratorní test vyžadován pouze v případě pozitivity anti-HCV, může být proveden jako součást screeningu, pokud je dostupný místně).

Poznámka: Účastníci pozitivní na anti-HCV, kteří dostali a dokončili léčbu HCV zaměřenou na eradikaci viru, se mohou zúčastnit, pokud jsou hladiny HCV RNA nedetekovatelné alespoň 12 týdnů po poslední dávce terapie. Účastníci pozitivní na anti-HCV bez dostupných potvrzujících negativních výsledků testu HCV RNA budou vyloučeni.

• Známá anamnéza HIV (protilátky 1/2).
• Jakýkoli stav nebo okolnost, která by podle úsudku vyšetřovatele narušila plnou účast ve studii (např. neschopnost, nepravděpodobnost nebo neochota dodržovat dávkovací schéma a studijní hodnocení, aktivní závislost na alkoholu nebo drogách), včetně podávání studijní léčby a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovala by významné riziko pro účastníka; nebo narušovala interpretaci studijních dat.