Руксолитиниб для синдрома, подобного гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, ассоциированного с эффекторными иммунными клетками (RISE) (RISE)

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте 18 лет и старше
• Диагноз синдрома, подобного гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (IEC-HS), согласно консенсусным критериям ASTCT
• Пациенты должны иметь повышенный уровень ферритина (>2 × ВГН) на момент инфузии и/или быстро растущий уровень ферритина (по клинической оценке), а также как минимум 2 из следующих проявлений, описанных в консенсусных критериях ASTCT:
• Начало с разрешающимся/разрешившимся CRS или ухудшение воспалительной реакции после первоначального улучшения при терапии, направленной на CRS
• Повышение уровня печеночных трансаминаз§ (>5 × ВГН (если исходный уровень был нормальным) или >5 × исходного уровня, если исходный уровень был аномальным)
• Гипофибриногенемия (<150 мг/дл или <НГН)
• Гемофагоцитоз в костном мозге или другой ткани

• Цитопении 1-й степени (впервые возникшие, ухудшающиеся или рефрактерные), определяемые как:

  • Анемия (Hgb) <НГН* – 10,0 г/дл (1 ст.)
  • Нейтропения (ANC) 1000–1499/мкл (1 ст.)
  • Тромбоцитопения <НГН – 75 000/мкл (1 ст.)
• Повышение уровня лактатдегидрогеназы (>ВГН)
• Другие нарушения свертываемости крови (например, повышенное ПТ/АЧТВ)
• Прямая гипербилирубинемия
• Впервые возникшая спленомегалия, пальпируемая ≥5 см ниже реберной дуги или >450 куб. см на визуализации
• Лихорадка 100,4 °F (≈38 °C) или выше (впервые возникшая или персистирующая)
• Неврологические изменения по сравнению с исходным состоянием, соответствующие оценке 1-й степени или выше по шкале ICE (энцефалопатии, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками)

• Легочные проявления

  • Гипоксия 2-й степени со снижением насыщения крови кислородом при физической нагрузке (например, SpO₂ <88%)
  • Легочные инфильтраты
  • Отек легких с рентгенологическими признаками и умеренной одышкой при нагрузке

• Впервые возникшая почечная недостаточность, определяемая по:

  • абсолютному повышению уровня креатинина в сыворотке на ≥0,3 мг/дл в течение 48 часов.
  • Повышению уровня креатинина в сыворотке в ≥1,5 раза от исходного уровня в течение предшествующих 7 дней.

  • Олигурии, определяемой как объем мочи <0,5 мл/кг/ч в течение как минимум 6 часов.

    • Гипертриглицеридемия (уровень натощак >265 мг/дл)
• Пациенты, получившие CAR T-продукт, коммерчески доступный или исследуемый, могут быть включены в исследование
• Индекс эффективности ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) 0–2
• Пациенты могут быть не получавшими лечения по поводу диагноза IEC-HS или могут получать предыдущее или текущее лечение. Кортикостероиды могут быть продолжены одновременно с началом приема руксолитиниба, как указано выше.
• Пациент способен принимать лекарство перорально или согласен на установку назогастрального зонда, если не может принимать перорально. Пациенты, которым назогастральный зонд был установлен из-за острой декомпенсации (приводящей к ECOG >2), будут исключены.
• Готов и способен подписать форму информированного согласия

Критерии исключения:

• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Пациенты с известным активным злокачественным новообразованием или известным прогрессирующим основным заболеванием
• Женщины, которые беременны или кормят грудью. Женщины также должны воздерживаться от грудного вскармливания в ходе исследования и в течение 60 дней после последней дозы исследуемого лечения.
• Наличие хронического или текущего активного инфекционного заболевания, требующего системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии. Участники с острой инфекцией, требующей применения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов, должны отложить скрининг/включение до завершения курса антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии и прекращения активности инфекции.

Примечание: Если у участника положительный результат скринингового теста на инфекцию SARS-CoV-2, участник должен быть исключен до нормализации теста и клинического выздоровления.

• Любое предыдущее исследуемое средство, использовавшееся для лечения IEC-HS
• Пациент, получающий лечение рифампицином, зверобоем или другими ингибиторами JAK
• Пациент не переносит введение лекарства ни перорально, ни через назогастральный зонд.
• Известный в анамнезе аллергической реакции на руксолитиниб
• В анамнезе клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию или острый инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев, застойную сердечную недостаточность III или IV класса по NYHA или клинически значимые аритмии, не контролируемые медикаментозно. Участники с кардиостимулятором и хорошо контролируемым ритмом в течение как минимум 1 месяца до первой дозы исследуемого лечения могут быть включены.
• Любое серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Активный HBV (или риск реактивации), определяемый следующим образом: положительный результат HBsAg (требуется лабораторный тест при скрининге) и/или положительный результат общего anti-HBc (требуется лабораторный тест при скрининге) и/или количественный результат теста на ДНК HBV выше нижнего предела обнаружения анализа (если известно; лабораторный тест не требуется для определения права на участие, но может быть выполнен в рамках скрининга, если доступен на месте). Примечание: Участки без предшествующей истории инфекции HBV, которые были вакцинированы против HBV и у которых положительный anti-HBs является единственным свидетельством предшествующего контакта, могут участвовать в исследовании.
• Активный HCV, определяемый следующим образом: положительный результат anti-HCV (требуется лабораторный тест при скрининге) и количественный результат теста на РНК HCV выше нижнего предела обнаружения анализа (лабораторный тест требуется только при положительном anti-HCV, может быть выполнен в рамках скрининга, если доступен на месте).

Примечание: Участники с положительным anti-HCV, которые получали и завершили лечение HCV, направленное на эрадикацию вируса, могут участвовать, если уровни РНК HCV не обнаруживаются как минимум через 12 недель после последней дозы терапии. Участники с положительным anti-HCV, у которых нет доступных подтверждающих отрицательных результатов теста на РНК HCV, будут исключены.

• Известный в анамнезе ВИЧ (антитела 1/2).
• Любое состояние или обстоятельство, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию в исследовании (например, неспособность, маловероятность или нежелание соблюдать график дозирования и оценки исследования, активная алкогольная или наркотическая зависимость), включая введение исследуемого лечения и посещение необходимых визитов исследования; представлять значительный риск для участника; или мешать интерпретации данных исследования.