Ruxolitinib für immunvermittelte hämophagozytische Lymphohistiozytose-ähnliche Syndrome (RISE) (RISE)

Einschlusskriterien:

• Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter
• Diagnose des Immun-Effektorzell-assoziierten hämophagozytischen Lymphohistiozytose-ähnlichen Syndroms (IEC-HS) gemäß den ASTCT-Konsenskriterien
• Patienten müssen zum Zeitpunkt der Infusion einen erhöhten Ferritinspiegel (>2 × OGW) haben und/oder einen schnell ansteigenden Ferritinwert (gemäß klinischer Beurteilung) sowie mindestens 2 der folgenden Manifestationen aufweisen, wie in den ASTCT-Konsenskriterien beschrieben:
• Beginn mit sich auflösender/aufgelöster CRS oder Verschlechterung der Entzündungsreaktion nach anfänglicher Besserung mit CRS-gerichteter Therapie
• Erhöhung der hepatischen Transaminasen (>5 × OGW (wenn der Ausgangswert normal war) oder >5 × Ausgangswert, wenn der Ausgangswert abnormal war)
• Hypofibrinogenämie (<150 mg/dL oder <UGW)
• Hämophagozytose im Knochenmark oder anderem Gewebe

• Grad-1-Zytopenien (neu auftretend, sich verschlechternd oder refraktär), definiert als:

  • Anämie (Hgb) <UGW* - 10,0 g/dL(Gr1)
  • Neutropenie (ANC) 1.000 - 1.499/µL (Gr1)
  • Thrombozytopenie <UGW - 75.000/µL (Gr1)
• Erhöhung der Laktatdehydrogenase (>OGW)
• Andere Gerinnungsstörungen (z. B. erhöhte PT/PTT)
• Direkte Hyperbilirubinämie
• Neu aufgetretene Splenomegalie, die tastbar ≥5 cm unterhalb des Rippenbogens liegt oder >450 cm³ im bildgebenden Verfahren
• Fieber von 100,4 oder höher (neu oder anhaltend)
• Neurologische Veränderungen, die über den Ausgangswert hinausgehen und mit einem Grad-1-Immuneffektorzell-Enzephalopathie(ICE)-Score oder höher vereinbar sind

• Pulmonale Manifestationen

  • Gr-2-Hypoxie mit verminderter Sauerstoffsättigung bei Belastung (z. B. Pulsoxymetrie <88%)
  • Pulmonale Infiltrate
  • Lungenödem mit radiologischen Befunden und mäßiger Belastungsdyspnoe

• Neu aufgetretene Niereninsuffizienz, definiert durch:

  • einen absoluten Anstieg des Serumkreatinins von ≥0,3 mg/dL innerhalb von 48 Stunden.
  • Einen Anstieg des Serumkreatinins von ≥1,5-fach des Ausgangswerts innerhalb der vorangegangenen 7 Tage.

  • Oligurie, definiert als Urinvolumen <0,5 mL/kg/h für mindestens 6 Stunden.

    • Hypertriglyzeridämie (Nüchternwert >265 mg/dL)
• Patienten, die ein CAR-T-Produkt erhalten haben, kommerziell erhältlich oder experimentell, dürfen eingeschlossen werden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsscore von 0-2
• Patienten können bezüglich der IEC-HS-Diagnose behandlungsnaiv sein oder können eine vorherige oder laufende Behandlung erhalten haben. Kortikosteroide können wie oben angegeben zusammen mit dem Beginn von RUX fortgesetzt werden.
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente einzunehmen, oder ist bereit, eine Magensonde legen zu lassen, wenn orale Medikamenteneinnahme nicht möglich ist. Patienten, bei denen eine Magensonde aufgrund einer akuten Dekompensation gelegt wurde (was zu einem ECOG von >2 führt), werden ausgeschlossen.
• Bereit und in der Lage, eine Einwilligungserklärung zu unterschreiben

Ausschlusskriterien:

• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Patienten mit bekannter aktiver Malignität oder bekannter fortschreitender Grunderkrankung
• Frauen, die schwanger sind oder stillen. Frauen müssen während des Studienverlaufs und für 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auch auf das Stillen verzichten.
• Vorliegen einer chronischen oder aktuellen aktiven Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert. Teilnehmer mit akuter Infektion, die eine Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert, sollten das Screening/die Einschreibung verschieben, bis der Verlauf der Antibiotika-, Antimykotika- oder antiviralen Therapie abgeschlossen ist und die Infektion nicht mehr aktiv ist.

Hinweis: Wenn ein Teilnehmer ein positives Screening-Testergebnis für eine SARS-CoV-2-Infektion hat, sollte der Teilnehmer bis zur Testnormalisierung und klinischen Erholung ausgeschlossen werden.

• Jedes vorherige experimentelle Mittel zur Behandlung von IEC-HS
• Patient unter Behandlung mit Rifampicin, Johanniskraut oder anderen JAK-Inhibitoren
• Der Patient kann die Arzneimittelverabreichung entweder oral oder über eine Magensonde nicht tolerieren.
• Bekannte Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Ruxolitinib
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankung, einschließlich kürzlich (innerhalb der letzten 12 Monate) aufgetretener instabiler Angina pectoris oder akuten Myokardinfarkts, oder New York Heart Association Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz, oder klinisch signifikanter Arrhythmien, die nicht medikamentös kontrolliert werden. Teilnehmer mit einem Schrittmacher und gut kontrolliertem Rhythmus für mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung werden zugelassen.
• Jede größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktive HBV (oder Risiko einer Reaktivierung), definiert wie folgt: positives HBsAg-Ergebnis (Labortest erforderlich beim Screening), und/oder positives Gesamt-anti-HBc-Ergebnis (Labortest erforderlich beim Screening), und/oder quantitatives HBV-DNA-Testergebnis größer als die untere Nachweisgrenze des Assays (falls bekannt; Labortest nicht für die Eignungszwecke erforderlich, kann aber lokal als Teil des Screenings durchgeführt werden, falls verfügbar). Hinweis: Teilnehmer ohne Vorgeschichte einer HBV-Infektion, die gegen HBV geimpft wurden und die ein positives anti-HBs als einzigen Nachweis einer früheren Exposition haben, können an der Studie teilnehmen.
• Aktive HCV, definiert wie folgt: positives anti-HCV-Ergebnis (Labortest erforderlich beim Screening) und quantitatives HCV-RNA-Testergebnis größer als die untere Nachweisgrenze des Assays (Labortest nur erforderlich, wenn anti-HCV-positiv, kann lokal als Teil des Screenings durchgeführt werden, falls verfügbar).

Hinweis: Anti-HCV-positive Teilnehmer, die eine Behandlung für HCV erhalten und abgeschlossen haben, die darauf abzielte, das Virus zu eradizieren, können teilnehmen, wenn die HCV-RNA-Spiegel mindestens 12 Wochen nach der letzten Therapiedosis nicht nachweisbar sind. Anti-HCV-positive Teilnehmer ohne verfügbare bestätigende negative HCV-RNA-Testergebnisse werden ausgeschlossen.

• Bekannte Vorgeschichte von HIV (1/2-Antikörper).
• Jeder Zustand oder Umstand, der nach Einschätzung des Prüfers die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde (z. B. unfähig, unwahrscheinlich oder nicht bereit, sich an den Dosierungsplan und die Studienbewertungen zu halten, aktiver Alkohol- oder Drogenkonsum), einschließlich der Verabreichung der Studienbehandlung und des Besuchs erforderlicher Studienvisiten; ein signifikantes Risiko für den Teilnehmer darstellt; oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigt.