Um Estudo Farmacocinético Aberto de Formulações ASP-001 em Voluntários Saudáveis

Critérios de Inclusão:

1. Homem ou mulher, ≥18 e ≤65 anos de idade no momento do rastreio, com índice de massa corporal (IMC) ≥18,5 e ≤32,0 kg/m² e peso corporal ≥50,0 kg para homens e ≥45,0 kg para mulheres.

2. Saudável conforme definido por:

   1. ausência de doença clinicamente significativa e cirurgia (incluindo cirurgia abdominal ou gastrointestinal que possa alterar a absorção do fármaco) nas 4 semanas anteriores à administração.
   2. ausência de historial clinicamente significativo de doença neurológica (incluindo doença de Parkinson ou outros distúrbios extrapiramidais), endócrina, cardiovascular, respiratória, hematológica, imunológica, psiquiátrica (incluindo depressão), gastrointestinal, renal, hepática e metabólica.
3. Não fumador, definido como não utilização de produtos de tabaco ou contendo nicotina (incluindo cigarros, cigarros eletrónicos, charutos, cachimbos ou tabaco sem fumo) durante pelo menos 6 meses antes do rastreio.

4. Participantes do sexo feminino sem potencial de procriação devem ser:

   1. pós-menopáusicas (amenorreia espontânea durante pelo menos 12 meses antes da administração) com confirmação por níveis documentados de hormona folículo-estimulante (FSH) ≥40 mIU/mL; ou
   2. esterilizadas cirurgicamente (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia) ou terem realizado ligadura das trompas pelo menos 3 meses antes da administração.
5. Participantes do sexo feminino sexualmente ativas com potencial de procriação e participantes do sexo masculino não esterilizados devem estar dispostos a utilizar um método contracetivo aceitável durante todo o estudo, conforme detalhado na secção 7.1.
6. Dispostos a retirar dentaduras ou piercings na boca no momento da administração.
7. Capazes de compreender os procedimentos do estudo e fornecer consentimento informado assinado para participar no estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Qualquer achado clinicamente significativo anormal no exame físico no rastreio.
2. Pontuação PHQ-9 > 10 no rastreio ou linha de base (Dia -1).
3. Resultados clinicamente significativos anormais de testes laboratoriais ou resultados positivos de testes de serologia para HBsAg, anticorpo HCV ou antigénio e anticorpo HIV no rastreio. Quaisquer anomalias ou desvios fora dos intervalos normais para qualquer teste laboratorial clínico podem ser repetidos uma vez, a critério do investigador e/ou representante.
4. Qualquer dos seguintes parâmetros laboratoriais acima de 1,5× o limite superior do normal (LSN) no rastreio ou linha de base (Dia -1): AST, ALT, bilirrubina direta, bilirrubina indireta e bilirrubina total. Valores acima de 1,5× LSN podem ser repetidos uma vez para confirmação se o investigador considerar razoável (por exemplo, possível elevação devido a atividade física intensa recente).
5. Historial de doença hepática clinicamente significativa, função hepática sintética comprometida ou icterícia. Icterícia infantil resolvida não é excludente.
6. Valor de depuração da creatinina (CrCl) <60 mL/min, estimado pela equação de Cockcroft-Gault.
7. Teste de gravidez positivo ou participante do sexo feminino a amamentar.
8. Teste de rastreio de drogas na urina, teste de cotinina na urina ou teste de álcool no ar expirado positivo.
9. Reações alérgicas conhecidas à flunarizina ou outros fármacos relacionados, ou a qualquer excipiente na formulação.
10. Anomalias clinicamente significativas no ECG ou anomalias nos sinais vitais (pressão arterial sistólica inferior a 90 ou superior a 140 mmHg, pressão arterial diastólica inferior a 40 ou superior a 90 mmHg, ou frequência cardíaca inferior a 40 ou superior a 100 bpm) no rastreio. Quaisquer anomalias ou desvios fora do intervalo normal para sinais vitais e ECG podem ser repetidos a critério do investigador e/ou representante.
11. Historial de abuso de drogas no ano anterior ao rastreio ou uso recreativo de marijuana no mês anterior, ou uso de cocaína, fenciclidina [PCP], crack, derivados opioides (incluindo heroína) ou derivados de anfetamina nos 3 meses anteriores ao rastreio.
12. Historial de abuso de álcool no ano anterior ao rastreio ou uso regular de álcool nos 6 meses anteriores ao rastreio que exceda 14 bebidas padrão para mulheres ou 21 bebidas padrão para homens de álcool por semana (1 bebida padrão = 375 mL de cerveja de média graduação 3,5% álcool/volume, 100 mL de vinho 13,5% álcool/volume, ou 30 mL de álcool destilado 40% álcool/volume).

13. Uso de medicamentos nos seguintes períodos antes da administração:

    • Injeções de depósito ou implantes de fármacos: dentro de 3 meses.
    • Inibidores fortes do CYP2D6 ou indutores fortes do CYP, como fluoxetina, paroxetina, bupropiona, quinidina, cinacalcete, terbinafina, mirabegrona, darifenacina, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e hipericão: dentro de 30 dias.
    • Medicamentos sujeitos a receita médica: dentro de 14 dias.
    • Vacinas (incluindo vacinas COVID-19): dentro de 14 dias.
    • Medicamentos de venda livre (MVL) e produtos de saúde naturais (fitoterápicos, homeopáticos, probióticos, vitaminas, minerais, aminoácidos, ácidos gordos essenciais, suplementos proteicos): dentro de 7 dias, exceto paracetamol ocasional até 2 g/dia.

    Não são permitidos medicamentos concomitantes durante o estudo, exceto os necessários para o manejo de EA ou aqueles especificamente isentos pelo Investigador e/ou representante como improváveis de afetar a farmacocinética ou a segurança.

14. Participação concomitante num ensaio intervencional ou observacional, ou administração de um dispositivo de investigação ou fármaco não biológico dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for maior) antes da administração, ou administração de um fármaco biológico de investigação dentro de 90 dias (ou 5 meias-vidas, o que for maior) antes da administração.
15. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da administração ou doação ou perda de 500 mL ou mais de sangue total dentro de 8 semanas antes da administração.
16. Hemoglobina <125 g/L para homens e <110 g/L para mulheres. Um teste de repetição é permitido a critério do Investigador e/ou representante.
17. Presença de aparelhos ortodônticos ou fios de contenção ortodôntica, ou quaisquer achados físicos na boca ou língua que, na opinião do investigador e/ou representante, possam interferir com a conclusão bem-sucedida do procedimento de administração.
18. Qualquer razão que, na opinião do Investigador e/ou representante, impeça a participação do participante no estudo.