Fase 2 de Elacestrant em Sarcomas Uterinos ER Positivos

Critérios de Inclusão:

O participante deve ter sarcoma uterino confirmado histologicamente de um dos seguintes subtipos: leiomiosarcoma uterino (uLMS), sarcoma estromal endometrial (ESS), adenosarcoma uterino ou PEComa uterino.

O tumor deve ter expressão imuno-histoquímica moderada a forte em ≥75% das células tumorais do recetor de estrogénio (ER) conforme avaliado pela revisão patológica institucional.

Os participantes devem ter doença localmente avançada ou metastática que não seja passível de cirurgia.

Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a ser registado para lesões não nodais e o eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia torácica ou como ≥10 mm (≥1 cm) com TAC, RM ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Secção 12 (Medição do Efeito) para a avaliação da doença mensurável.

Idade ≥18 anos no momento do consentimento

Estado de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, ver Apêndice A).

Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada conforme definido abaixo:

Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mcL

plaquetas ≥100.000/mcL

bilirrubina total ≤1,5 × limite superior normal institucional (ULN)

AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN institucional (a menos que estejam presentes metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5 × ULN)

taxa de filtração glomerular (TFG) ≥60 mL/min/1,73 m2

Participantes infetados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia anti-retroviral eficaz sem interação com CYP3A4 (ver Secção 3.2.3) com carga viral indetetável há 6 meses são elegíveis para este ensaio.

Para participantes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável sob terapia supressora, se indicado.

Participantes com histórico de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetetável.

Participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão.

Os participantes devem estar livres de doenças de neoplasias invasivas anteriores por > 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado de forma curativa ou carcinoma in situ do colo do útero. NOTA: Se houver histórico de neoplasia anterior, os participantes não devem estar a receber outro tratamento específico para esse cancro.

Os participantes devem ter concluído o tratamento anterior para o seu cancro: quimioterapia ou radioterapia deve ter sido concluída há mais de 2 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes da entrada no estudo.

Os participantes devem ter recuperado de eventos adversos devido a terapia anti-cancro anterior (ou seja, ter toxicidades residuais > Grau 1) com exceção de alopécia.

Participantes com histórico conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou histórico de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação de Cardiologia de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser classe 2B ou melhor.

Os participantes devem ter um intervalo QTc inferior a 450 mseg. O QTc será calculado pela fórmula de Fridericia.

O participante deve estar disposto a cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo submeter-se a tratamento e visitas e exames agendados, incluindo seguimento.

O participante deve ser capaz de engolir e manter comprimidos.

Capacidade de compreender e de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Participantes com capacidade de decisão prejudicada (CDP) que tenham um representante legalmente autorizado (RLA) e/ou familiar disponível também serão elegíveis.

Mulheres em idade fértil, mulheres que se tornaram pós-menopáusicas através do uso de agonistas de GNRH devem concordar em usar contraceção adequada durante a duração do tratamento do protocolo e por pelo menos 6 meses após a última dose de elacestrant se existir risco de conceção.

Contraceção adequada é definida como uma forma altamente eficaz de contraceção não hormonal ou duas formas eficazes de contraceção não hormonal pelo participante e/ou parceiro.

Contraceção Não Hormonal Altamente Eficaz

Métodos de contraceção que resultam numa baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% por ano) quando usados de forma consistente e correta são considerados formas altamente eficazes de contraceção.

Os seguintes métodos de contraceção não hormonais são aceitáveis:

• Abstinência verdadeira quando esta está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. [Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos de contraceção aceitáveis].
• Esterilização masculina (com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de espermatozoides no ejaculado). Para participantes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro.

OU Contraceção Não Hormonal Eficaz

Alternativamente, podem ser usadas duas das seguintes formas eficazes de contraceção:

Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU). Deve ser dada consideração ao tipo de dispositivo utilizado, uma vez que há taxas de falha mais elevadas citadas para certos tipos, por exemplo, arame de aço ou cobre.

• Preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
• Capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/de cúpula) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
• O uso de contracetivos de barreira deve ser sempre suplementado com o uso de espermicida. As taxas de falha indicam que, quando usados sozinhos, o diafragma e o preservativo não são formas altamente eficazes de contraceção. Portanto, o uso de espermicidas adicionais confere proteção contracetiva teórica adicional. No entanto, os espermicidas sozinhos são ineficazes na prevenção da gravidez quando todo o ejaculado é derramado. Portanto, os espermicidas não são um método de contraceção de barreira e não devem ser usados sozinhos.

Deve ser notado que são necessárias duas formas de contraceção eficaz. Um método de barreira dupla é aceitável, que é definido como preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/de cúpula) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.

Mulheres pré-menopáusicas devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo. O teste de gravidez não precisa de ser realizado em participantes do sexo feminino que sejam:

• Idade > 60 anos; ou
• Idade < 60 com útero intacto e amenorreia por 12 meses consecutivos ou mais E níveis de estrogénio (estradiol) dentro da faixa pós-menopáusica; ou
• Estado documentado pós-oforectomia bilateral, histerectomia total ou ligadura tubária bilateral

As mulheres devem ser pós-menopáusicas, o que é definido como qualquer um dos seguintes:

• Idade ≥ 60 anos
• Idade < 60 e amenorreia por 12 ou mais meses (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovárica) e FSH, e estradiol na faixa pós-menopáusica de acordo com o intervalo normal local
• Mulheres pré-menopáusicas que estejam em agonista de GnRH antes da entrada no estudo são elegíveis. As mulheres deste grupo DEVEM permanecer no agonista de GnRH durante a duração do tratamento do protocolo.
• Estado pós-oforectomia bilateral - Após cicatrização adequada pós-cirurgia

Critérios de Exclusão:

Participantes que estejam a receber quaisquer outros agentes investigacionais.

Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao elacestrant.

Progressão rápida, sintomática, visceral da doença colocando o participante em risco de

complicações potencialmente fatais a curto prazo.

Participantes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infeção ativa, diabetes não controlado, doença cardíaca, hipertensão ou condições que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do participante ou a participação no estudo

Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

Tratamento com indutores/inibidores fortes de CYP3A dentro de 2 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo ou cinco meias-vidas de eliminação, o que for mais longo e não puder ser substituído. Consulte o Apêndice B para uma lista de medicamentos que são indutores/inibidores de CYP3A.

Participantes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar.