Фаза 2 исследования элацестрана при ER-позитивных саркомах матки

Критерии включения:

Участник должен иметь гистологически подтвержденную саркому матки одного из следующих подтипов: лейомиосаркома матки (uLMS), эндометриальная стромальная саркома (ESS), аденосаркома матки или PEComa матки.

Опухоль должна иметь умеренную или сильную иммуногистохимическую экспрессию рецепторов эстрогена (ER) в ≥75% опухолевых клеток по данным институционального патологического исследования.

Участники должны иметь локально распространенное или метастатическое заболевание, не подлежащее хирургическому лечению.

Участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое как хотя бы одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр для внеузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм (≥2 см) при рентгенографии грудной клетки или как ≥10 мм (≥1 см) при КТ, МРТ или клиническом обследовании с помощью калипера. См. Раздел 12 (Оценка эффекта) для оценки измеримого заболевания.

Возраст ≥18 лет на момент получения согласия

Общее состояние по шкале ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение А).

Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл

Абсолютное количество нейтрофилов ≥1 000/мкл

Тромбоциты ≥100 000/мкл

Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения

АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤3,0 × ВГН учреждения (если нет метастазов в печень, в противном случае должно быть ≤ 5 × ВГН)

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м²

Участники с ВИЧ-инфекцией, получающие эффективную антиретровирусную терапию, не взаимодействующую с CYP3A4 (см. Раздел 3.2.3), с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом исследовании.

Для участников с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на фоне супрессивной терапии, если это показано.

Участники с анамнезом инфекции вирусом гепатита C (HCV) должны быть пролечены и излечены. Для участников с инфекцией HCV, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка HCV.

Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если контрольная визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.

Участники должны быть свободны от предшествующих инвазивных злокачественных новообразований в течение > 5 лет, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки. ПРИМЕЧАНИЕ: Если в анамнезе есть предшествующее злокачественное новообразование, участники не должны получать другое специфическое лечение от этого рака.

Участники должны завершить предыдущее лечение по поводу своего рака: химиотерапия или лучевая терапия должны быть завершены более чем за 2 недели (6 недель для нитрозомочевины или митомицина C) до включения в исследование.

Участники должны восстановиться после нежелательных явлений, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией (т.е. остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.

Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечно-сосудистых заболеваний или анамнезом лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании участники должны относиться к классу 2B или лучше.

У участников должен быть интервал QTc менее 450 мсек. QTc будет рассчитываться по формуле Фридеричи.

Участник должен быть готов соблюдать протокол в течение всего исследования, включая прохождение лечения и запланированных визитов и обследований, включая наблюдение.

Участник должен быть способен глотать и удерживать таблетки.

Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Участники с нарушенной способностью к принятию решений (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и/или доступный член семьи, также будут иметь право на участие.

Женщины детородного возраста, женщины, у которых наступила менопауза в результате применения агонистов ГнРГ, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию в течение всего периода лечения по протоколу и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы элацестрана, если существует риск зачатия.

Адекватная контрацепция определяется как один высокоэффективный негормональный метод контрацепции или два эффективных негормональных метода контрацепции со стороны участника и/или партнера.

Высокоэффективная негормональная контрацепция

Методы контрацепции, которые приводят к низкому уровню неудач (т.е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании, считаются высокоэффективными формами контрацепции.

Следующие негормональные методы контрацепции приемлемы:

• Истинное воздержание, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции].
• Мужская стерилизация (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для женщин-участниц вазэктомированный мужчина-партнер должен быть единственным партнером.

ИЛИ Эффективная негормональная контрацепция

В качестве альтернативы можно использовать два следующих эффективных метода контрацепции:

Установка негормонального внутриматочного устройства (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). Следует учитывать тип используемого устройства, так как для некоторых типов, например, стальных или медных, указываются более высокие показатели неудач.

• Презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
• Окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/влагалищный колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
• Использование барьерных контрацептивов всегда должно дополняться использованием спермицида. Показатели неудач указывают на то, что при использовании отдельно диафрагма и презерватив не являются высокоэффективными формами контрацепции. Поэтому использование дополнительных спермицидов действительно обеспечивает дополнительную теоретическую контрацептивную защиту. Однако спермициды сами по себе неэффективны для предотвращения беременности, если происходит полное излитие эякулята. Таким образом, спермициды не являются барьерным методом контрацепции и не должны использоваться отдельно.

Следует отметить, что требуются две формы эффективной контрацепции. Приемлем двойной барьерный метод, который определяется как презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/влагалищный колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.

Пременопаузальные женщины должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче. Тестирование на беременность не требуется для женщин-участниц, которые:

• Возраст > 60 лет; или
• Возраст < 60 лет с сохраненной маткой и аменореей в течение 12 последовательных месяцев или более И уровнем эстрогена (эстрадиола) в пределах постменопаузального диапазона; или
• Имеют документированный статус после двусторонней овариэктомии, тотальной гистерэктомии или двусторонней перевязки маточных труб

Женщины должны находиться в постменопаузе, что определяется как любое из следующего:

• Возраст ≥ 60 лет
• Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 или более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или супрессии яичников) и уровень ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне согласно местным нормальным значениям
• Пременопаузальные женщины, которые до включения в исследование принимают агонист ГнРГ, имеют право на участие. Женщины в этой группе ДОЛЖНЫ продолжать прием агониста ГнРГ в течение всего периода лечения по протоколу.
• Статус после двусторонней овариэктомии - после адекватного заживления после операции

Критерии исключения:

Участники, получающие любые другие исследуемые препараты.

История аллергических реакций на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с элацестраном.

Быстро прогрессирующее, симптомное, висцеральное распространение заболевания, создающее риск для участника

опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе.

Участники с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, включая, помимо прочего, активную инфекцию, неконтролируемый диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию или состояния, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или участие в исследовании

Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Лечение сильными индукторами/ингибиторами CYP3A в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, и которые не могут быть заменены. См. Приложение B для списка лекарственных средств, являющихся индукторами/ингибиторами CYP3A.

Женщины-участницы, которые беременны или кормят грудью.