Surufatinib mais mFOLFIRINOX e Inibidor de PD-1 como Terapia Neoadjuvante para Cancro do Pâncreas de Alto Risco ou de Ressecção Limítrofe

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.
2. Idades entre 18-75 anos, sem restrições de género.

3. Doentes com cancro pancreático de alto risco ressecável ou borderline ressecável confirmado por tecido patológico ou citologia:

   • Características de alto risco incluem: ① Achados de imagem; ② Elevação significativa de CA 19-9 (linha de base >210 U/ml, Vincent P Groot, Ann Surg. 2019 Jun;269(6):1154-1162); ③ Tumor primário grande (>3 cm, Vincent P Groot, Ann Surg. 2019 Jun;269(6):1154-1162); ④ Gânglios linfáticos regionais grandes (recomenda-se usar imagem para avaliar metástase ganglionar, ou se o número de gânglios metastáticos >3, estádio N2); ⑤ Perda de peso excessiva (mais de 5 kg num mês); ⑥ Dor intensa (queixa principal de dor abdominal é suficiente).
   • Definição de borderline ressecável: ① Artérias: Contacto tumoral com o tronco celíaco (≤180°) ou artéria mesentérica superior (AMS) (≤180°), ou envolvimento da artéria hepática que seja reconstruível. ② Veias: Estreitamento ou oclusão da veia mesentérica superior (VMS)/veia porta (VP), mas os vasos proximais/distais são adequados para reconstrução.
4. O doente deve ter pelo menos uma lesão mensurável (RECIST 1.1).
5. Sem mutações BRCA1/2 ou PALB2.
6. Não ter recebido previamente terapia sistémica ou radioterapia local.
7. Estado de performance ECOG 0-1;
8. Sobrevivência esperada ≥24 semanas;
9. Sem contraindicações cirúrgicas;
10. Análises sanguíneas (sem transfusão nos últimos 14 dias) 1) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.5×10⁹/L, plaquetas ≥100×10⁹/L, concentração de hemoglobina ≥9 g/dL; 2) Testes de função hepática (AST e ALT ≤2.5×ULN, bilirrubina total ≤1.5×ULN; se houver metástases hepáticas, AST e ALT ≤5×ULN); 3) Função renal (creatinina sérica ≤1.5×ULN, clearance de creatinina (CCr) ≥60 ml/min); 4) Coagulação, rácio normalizado internacional (INR) ≤1.5×ULN, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤1.5×ULN;
11. Doentes masculinos ou femininos com potencial reprodutivo usam voluntariamente contraceção eficaz durante o estudo e durante 6 meses após o último tratamento do estudo, como métodos contracetivos de barreira dupla, preservativos, contracetivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, etc. Todas as doentes femininas serão consideradas com potencial reprodutivo, a menos que a doente esteja naturalmente na menopausa, tenha tido menopausa induzida ou tenha realizado procedimentos de esterilização (como histerectomia, salpingooforectomia bilateral ou irradiação ovariana).

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com metástase distal;
2. Ter recebido terapia de transfusão, produtos sanguíneos e fatores hematopoiéticos como albumina e fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) dentro de 14 dias antes da inclusão;
3. Ter recebido qualquer tratamento cirúrgico ou invasivo ou operação dentro de 4 semanas antes da inclusão (exceto cateterização intravenosa, punção e drenagem, etc.);
4. Alergia conhecida a qualquer fármaco do estudo;
5. Presença de hipertensão que não pode ser controlada por medicação, definida como: pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg;
6. O doente tem atualmente qualquer doença ou condição que afete a absorção do fármaco, ou o doente tem dificuldade em engolir e não pode tomar surufatinib por via oral;
7. Doentes com úlceras gástricas e duodenais ativas, colite ulcerosa e outras doenças gastrointestinais ou hemorragia ativa de tumores não ressecados, ou outras condições que possam causar hemorragia ou perfuração gastrointestinal, conforme determinado pelo investigador;
8. Ascite maligna incontrolável (definida como ascite que não pode ser controlada por diuréticos ou métodos de punção, conforme julgado pelo investigador);
9. Doentes com evidência óbvia ou histórico de tendência hemorrágica dentro de 3 meses antes da inclusão (hemorragia >30 mL dentro de 3 meses, com hematémese, fezes negras, sangue nas fezes), hemoptise (>5 mL de sangue fresco dentro de 4 semanas), ou eventos tromboembólicos (incluindo eventos de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquémico transitório) dentro de 10 meses;
10. Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas julgadas pelo investigador;
11. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo mas não limitada ao seguinte: enfarte agudo do miocárdio, angina grave/instável, ou cirurgia de revascularização coronária dentro de 6 meses antes da inclusão; Insuficiência cardíaca congestiva classe >2 da New York Heart Association (NYHA); arritmias ventriculares que requerem medicação; FEVE (fração de ejeção ventricular esquerda) < 50%;
12. Outros tumores malignos nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele após cirurgia radical, ou carcinoma in situ do colo do útero;
13. Infeção ativa ou não controlada grave:

1) Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH); 2) História conhecida de doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral [para portadores conhecidos do vírus da hepatite B (VHB), deve ser excluída infeção ativa por VHB, ou seja, DNA do VHB positivo (>1×10^4 cópias/mL ou >2000 UI/mL)]; 3) Infeção conhecida por vírus da hepatite C (VHC) com RNA do VHC positivo (>1×10^3 cópias/mL), ou outra hepatite, cirrose; 14. Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo antes de tomar a medicação) ou atualmente a amamentar; 15. Sujeitos que o investigador considere inadequados para participar neste estudo clínico devido a quaisquer anormalidades clínicas ou laboratoriais ou outras razões; 16. Aqueles com teste de urina de rotina indicando proteína urinária ≥2, e quantificação de proteína urinária de 24 horas >1.0g;