Surufatinib plus mFOLFIRINOX a inhibitor PD-1 jako neoadjuvantní léčba pro vysoce rizikový nebo hraničně resekabilní karcinom pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas.
2. Věk 18–75 let, bez omezení pohlaví.

3. Pacienti s vysokorizikovým resekovatelným nebo hraničním resekovatelným karcinomem pankreatu potvrzeným patologickou tkání nebo cytologií:

   • Vysokorizikové znaky zahrnují: ① Zobrazovací nálezy; ② Významné zvýšení CA 19-9 (výchozí hodnota >210 U/ml, Vincent P Groot, Ann Surg. 2019 Jun;269(6):1154-1162); ③ Velký primární nádor (>3 cm, Vincent P Groot, Ann Surg. 2019 Jun;269(6):1154-1162); ④ Velké regionální lymfatické uzliny (doporučuje se použít zobrazování k posouzení metastáz v lymfatických uzlinách, nebo pokud počet metastatických lymfatických uzlin >3, stadium N2); ⑤ Nadměrný úbytek hmotnosti (více než 5 kg během 1 měsíce); ⑥ Silná bolest (stačí hlavní stížnost na bolesti břicha).
   • Definice hraniční resekovatelnosti: ① Tepny: Kontakt nádoru s kmenem truncus coeliacus (≤180°) nebo horní mezenterickou tepnou (SMA) (≤180°), nebo postižení jaterní tepny, které je rekonstruovatelné. ② Žíly: Zúžení nebo okluze horní mezenterické žíly (SMV)/portální žíly (PV), ale proximální/distální cévy jsou vhodné pro rekonstrukci.
4. Pacient musí mít alespoň jedno měřitelné ložisko (RECIST 1.1).
5. Žádné mutace BRCA1/2 nebo PALB2.
6. Dříve nepodstoupil systémovou léčbu ani lokální radioterapii.
7. ECOG výkonnostní stav 0-1;
8. Očekávaná délka života ≥24 týdnů;
9. Žádné chirurgické kontraindikace;
10. Krevní testy (bez transfuze v posledních 14 dnech) 1) Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×10⁹/l, trombocyty ≥100×10⁹/l, koncentrace hemoglobinu ≥9 g/dl; 2) Testy jaterních funkcí (AST a ALT ≤2,5×ULN, celkový bilirubin ≤1,5×ULN; pokud jsou přítomny jaterní metastázy, AST a ALT ≤5×ULN); 3) Funkce ledvin (sérový kreatinin ≤1,5×ULN, clearance kreatininu (CCr) ≥60 ml/min); 4) Srážlivost, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN;
11. Mužští nebo ženští pacienti reprodukčního potenciálu dobrovolně používají během studie a po dobu 6 měsíců po poslední studijní léčbě účinnou antikoncepci, jako jsou dvoubariérové antikoncepční metody, kondomy, orální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska atd. Všechny pacientky budou považovány za reprodukčního potenciálu, pokud pacientka není přirozeně menopauzální, neprodělala indukovanou menopauzu nebo nepodstoupila sterilizační zákroky (jako je hysterektomie, oboustranná salpingooforektomie nebo ozařování vaječníků).

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s distálními metastázami;
2. Podstoupili transfuzní léčbu, krevní produkty a hematopoetické faktory jako albumin a granulocytární kolonie stimulující faktor (G-CSF) do 14 dnů před zařazením;
3. Podstoupili jakýkoli chirurgický nebo invazivní zákrok nebo operaci do 4 týdnů před zařazením (kromě intravenózní kanylace, punkce a drenáže atd.);
4. Známá alergie na jakýkoli lék ve studii;
5. Přítomnost hypertenze, kterou nelze kontrolovat medikací, předepsaná jako: systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg;
6. Pacient má v současnosti jakékoli onemocnění nebo stav, který ovlivňuje vstřebávání léku, nebo pacient má potíže s polykáním a nemůže užívat surufatinib perorálně;
7. Pacienti mají v současnosti aktivní žaludeční a duodenální vředy, ulcerózní kolitidu a jiná gastrointestinální onemocnění nebo aktivní krvácení z neresekovaných nádorů, nebo jiné stavy, které mohou podle posouzení výzkumníka způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci;
8. Nekontrolovatelný maligní ascites (definovaný jako ascites, který nelze podle posouzení výzkumníka kontrolovat diuretiky nebo punkčními metodami);
9. Pacienti se zjevnými důkazy nebo anamnézou krvácivé tendence do 3 měsíců před zařazením (krvácení >30 ml během 3 měsíců, s hematemezi, černou stolicí, krví ve stolici), hemoptýza (>5 ml čerstvé krve během 4 týdnů) nebo tromboembolické příhody (včetně cévních mozkových příhod a/nebo přechodných ischemických atak) do 10 měsíců;
10. Klinicky významné abnormální hladiny elektrolytů podle posouzení výzkumníka;
11. Významné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale neomezující se na následující: akutní infarkt myokardu, těžká/ nestabilní angina pectoris nebo koronární bypass do 6 měsíců před zařazením; Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň >2; komorové arytmie vyžadující medikaci; LVEF (ejekční frakce levé komory) < 50%;
12. Jiné maligní nádory v posledních 5 letech, kromě bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže po radikální operaci nebo karcinomu in situ děložního čípku;
13. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce:

1) Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); 2) Známá anamnéza klinicky významného jaterního onemocnění, včetně virové hepatitidy [u známých nosičů viru hepatitidy B (HBV) musí být vyloučena aktivní HBV infekce, tj. HBV DNA pozitivní (>1×10^4 kopií/ml nebo >2000 IU/ml)]; 3) Známá infekce virem hepatitidy C (HCV) s HCV RNA pozitivní (>1×10^3 kopií/ml) nebo jiné hepatitidy, cirhóza; 14. Ženy, které jsou těhotné (test těhotenství před užitím léku pozitivní) nebo v současnosti kojí; 15. Subjekty, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast v této klinické studii z důvodu jakýchkoli klinických nebo laboratorních abnormalit nebo jiných důvodů; 16. Ti, u kterých rutinní vyšetření moči ukazuje na bílkovinu v moči ≥2 a 24hodinová kvantifikace bílkoviny v moči >1,0 g;