Um Estudo de Fase 1 de Venetoclax, Dexametasona, Bortezomibe e Daratumumab (VDBD) para Pacientes Adolescentes e Jovens Adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T Recidivada ou Refratária e Linfomas

Critérios de Inclusão:

• Peso deve ser > ou = a 40 kg
• Os doentes devem ter T-ALL ou TLBL recidivante ou refractária confirmada histológica ou citologicamente.
• Idade ≥ 12 anos a ≤ 30 anos.
• Lansky ≥60 para doentes <16, Karnofsky ≥60 para doentes ≥ 16 anos de idade. (Ver Anexo I)
• Fracção de ejecção basal deve ser > 40% OU Fracção de encurtamento >20%. Qualquer uma pode ser utilizada a critério do investigador.
• Função hepática adequada (bilirrubina direta < 1,5x limite superior do normal (LSN) a menos que o aumento seja devido a doença de Gilbert ou envolvimento leucémico, e AST e/ou ALT < 5x LSN a menos que considerado devido a envolvimento leucémico, caso em que bilirrubina direta < 3x LSN ou AST e/ou ALT < 10x LSN serão considerados elegíveis.
• Função renal adequada (clearance de creatinina calculado ≥ 30 mL/min) a menos que relacionado com a doença conforme determinado pelo IP.
• Na ausência de doença rapidamente proliferativa, o intervalo desde o tratamento anterior até ao início será de pelo menos 14 dias para citotóxicos ou não citotóxicos (agente(s) de imunoterapia), ou um intervalo de 5 meias-vidas do tratamento anterior (o que for mais curto). Hidroxiureia e/ou citarabina (até 2 g/m2) para doentes com doença rapidamente proliferativa é permitida antes do início do tratamento do estudo, conforme necessário, para benefício clínico e após discussão com o IP.
• Terapia concomitante para profilaxia do sistema nervoso central (SNC) ou continuação de terapia para doença controlada do SNC é permitida.
• Os doentes podem ter recebido qualquer dos agentes do estudo antes da inscrição no estudo se não tiverem sido fornecidos previamente na combinação do estudo.
• Para doentes com história ou evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável em terapia supressora, se indicado.
• Doentes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados.

Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral do VHC indetectável.

• Doentes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de seguimento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão activa.
• Doentes com história conhecida ou sintomas actuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da Associação de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe 2B ou melhor conforme determinado pelo IP.

• Mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (tão cedo quanto 8 anos de idade) e 55 anos, a menos que a doente apresente um factor de exclusão aplicável que pode ser um dos seguintes:

  • Pós-menopausa (sem menstruação em ≥ 12 meses consecutivos).
  • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Falência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
  • História de laqueação tubar bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
• Métodos aprovados de contracepção são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injecção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), Dispositivo intrauterino (DIU), Laqueação tubar ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, Contraceptivos implantáveis ou injectáveis, e preservativos mais espermicida. Não se envolver em actividade sexual durante a totalidade do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, abstinência periódica, método do ritmo e método de retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estiver a participar neste estudo, deve informar o seu médico assistente imediatamente.
• Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em utilizar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão.

Critérios de Exclusão:

• Doentes com qualquer condição médica, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica não controlada concomitante que possa colocar o doente em risco inaceitável do tratamento do estudo.
• Nenhum agente ou terapia anti-cancerígena investigacional ou comercial, além dos descritos abaixo, pode ser administrado com a intenção de tratar a malignidade do doente.

• O uso de outros agentes quimioterapêuticos ou anti-leucémicos não é permitido durante o estudo, com as seguintes excepções:

  i. quimioterapia intratecal para uso profiláctico ou para leucemia do SNC controlada.

Avaliação prévia do SNC e quimioterapia intratecal (IT) administrada antes do consentimento pode ser considerada como a quimioterapia IT do Ciclo 1 Dia 1, desde que tenha sido concluída dentro de 7 dias de C1D1. ii. uso de hidroxiureia ou citarabina para doentes com doença rapidamente proliferativa.

iii. uso de esteróides para tratamento de doença rapidamente proliferativa. iv. Agente investigacional ou comercial para cuidados de suporte pode ser utilizado em consulta com o médico assistente.

• Doentes com qualquer condição gastrointestinal ou metabólica grave que possa interferir com a absorção de medicamentos orais do estudo.
• Doentes com neuropatia periférica grave não controlada que prejudique significativamente a função motora ou sensorial.
• Doentes com uma segunda malignidade activa concomitante em tratamento.
• Infecção activa conhecida por hepatite B (VHB) ou hepatite C (VHC) ou infecção conhecida por VIH.

Testagem não é necessária para doentes sem história conhecida ou suspeita.

• Sujeitos do sexo feminino que estão grávidas ou a amamentar.
• O doente tem uma infecção que está activa e não controlada.
• História de ou qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial concomitante que, na opinião do Investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do doente durante toda a duração do estudo, ou não seja do melhor interesse do doente participar.
• História de reacções alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a venetoclax, dexametasona, bortezomib, daratumumab.