Eine Phase-1-Studie von Venetoclax, Dexamethason, Bortezomib und Daratumumab (VDBD) für jugendliche und junge erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer T-Zell-akuter lymphatischer Leukämie und Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Gewicht muss > oder = 40 kg betragen
• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigte rezidivierte oder refraktäre T-ALL oder TLBL haben.
• Alter ≥ 12 Jahre bis ≤ 30 Jahre.
• Lansky ≥60 für Patienten <16, Karnofsky ≥60 für Patienten ≥ 16 Jahre. (Siehe Anhang I)
• Baseline-Auswurffraktion muss > 40% ODER Verkürzungsfraktion >20% betragen. Beides kann nach Ermessen des Prüfers verwendet werden.
• Ausreichende Leberfunktion (direktes Bilirubin < 1,5-fache obere Normgrenze (ULN), es sei denn, die Erhöhung ist auf Morbus Gilbert oder leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 5-fache ULN, es sei denn, es wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt, in diesem Fall werden direkte Bilirubin < 3-fache ULN oder AST und/oder ALT < 10-fache ULN als geeignet angesehen.
• Ausreichende Nierenfunktion (berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min), es sei denn, sie ist krankheitsbedingt, wie vom Prüfer festgestellt.
• In Abwesenheit einer rasch proliferativen Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht-zytotoxische (Immuntherapeutika) oder ein Intervall von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie (je nachdem, was kürzer ist). Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m²) für Patienten mit rasch proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Absprache mit dem Prüfer bei klinischem Nutzen erlaubt.
• Begleitende Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortsetzung der Therapie bei kontrollierter ZNS-Erkrankung ist erlaubt.
• Patienten können vor der Studienteilnahme beliebige der Studienmedikamente erhalten haben, wenn sie nicht zuvor in der Studienkombination verabreicht wurden.
• Bei Patienten mit Anamnese oder Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Anamnese einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein.

Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach zielgerichteter ZNS-Therapie keinen Hinweis auf aktives Fortschreiten zeigt.
• Patienten mit bekannter Anamnese oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Anamnese einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion mittels der New York Heart Association Functional Classification erhalten. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten nach Ermessen des Prüfers Klasse 2B oder besser sein.

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich einverstanden erklären, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme angemessene Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies schließt alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren ein, es sei denn, der Patient weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
  • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
• Genehmigte Methoden der Geburtenkontrolle sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Auswaschphase des Medikaments ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Coitus-interruptus-Methode keine akzeptablen Methoden der Geburtenkontrolle. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt umgehend informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen sich ebenfalls einverstanden erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss angemessene Verhütungsmethoden zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit gleichzeitig unkontrollierter medizinischer Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrischer Erkrankung, die den Patienten einem inakzeptablen Risiko der Studientherapie aussetzen könnte.
• Keine experimentellen oder kommerziellen Antikrebsmittel oder Therapien außer den unten beschriebenen dürfen mit der Absicht verabreicht werden, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln.

• Die Verwendung anderer chemotherapeutischer oder antileukämischer Mittel ist während der Studie nicht erlaubt, mit folgenden Ausnahmen:

  i. intrathekale Chemotherapie zur Prophylaxe oder bei kontrollierter ZNS-Leukämie.

Vorherige ZNS-Evaluierung und vor Einwilligung verabreichte intrathekale (IT) Chemotherapie können als IT-Chemotherapie von Zyklus 1 Tag 1 betrachtet werden, vorausgesetzt, sie wurde innerhalb von 7 Tagen nach C1D1 abgeschlossen. ii. Verwendung von Hydroxyharnstoff oder Cytarabin für Patienten mit rasch proliferativer Erkrankung.

iii. Verwendung von Steroiden zur Behandlung von rasch proliferativer Erkrankung. iv. Experimentelle oder kommerzielle Mittel zur unterstützenden Pflege können nach Absprache mit dem behandelnden Arzt verwendet werden.

• Patienten mit schwerer gastrointestinaler oder metabolischer Erkrankung, die die Absorption oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
• Patienten mit schwerer unkontrollierter peripherer Neuropathie, die die motorische oder sensorische Funktion erheblich beeinträchtigt.
• Patienten mit gleichzeitiger zweiter aktiver, unter Behandlung stehender bösartiger Erkrankung.
• Bekannte aktive Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) Infektion oder bekannte HIV-Infektion.

Ein Test ist für Patienten ohne bekannte oder vermutete Vorgeschichte nicht erforderlich.

• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
• Patient hat eine Infektion, die sowohl aktiv als auch unkontrolliert ist.
• Anamnese von oder gleichzeitige Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfers die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme ist.
• Anamnese von allergischen Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Venetoclax, Dexamethason, Bortezomib, Daratumumab.