Um Estudo Clínico de Fase II da Monoterapia SHR-A1904 no Tratamento de Segunda Linha ou Posterior do Carcinoma Neuroendócrino Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Disposição para participar neste estudo, consentimento informado assinado, boa adesão, capacidade de cooperar com o acompanhamento;
2. Idade entre 18 e 75 anos, ambos os géneros;
3. Pacientes com carcinoma neuroendócrino avançado confirmado histologicamente;
4. Progressão após terapia padrão anterior (pelo menos progressão após a primeira linha de quimioterapia baseada em platina);
5. Amostras de tecido tumoral (dentro de 2 anos ou recentemente obtidas) devem estar disponíveis.
6. Pelo menos uma lesão mensurável que cumpra os critérios RECIST v1.1. As lesões mensuráveis não devem ter recebido terapia local prévia, como radioterapia;
7. Estado de Performance ECOG de 0-1;
8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas;

9. Função adequada da medula e dos órgãos principais que atenda aos seguintes requisitos:

   1. Hemograma (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulante de hematopoiese dentro de 14 dias antes do exame): ANC ≥1,5×10⁹/L; PLT ≥100×10⁹/L; Hb ≥90 g/L;
   2. Função hepática (sem fármacos hepatoprotetores dentro de 7 dias antes do exame): ALT e AST ≤3 × LSN (metástase hepática ≤5,0 × LSN); TBIL ≤1,5 × LSN (sujeitos com síndrome de Gilbert: TBIL ≤3 mg/dL);
   3. Função renal: Cr ≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   4. Coagulação: PT ≤1,5×LSN, APTT ≤1,5×LSN;
   5. Ecocardiograma: FEVS ≥50%;
10. Pacientes do sexo feminino em idade fértil ou pacientes do sexo masculino cuja parceira seja uma mulher em idade fértil devem consentir em usar um método contracetivo altamente eficaz durante a duração do estudo e durante 6 meses após a última dose do fármaco do estudo; e não ter planos de ter filhos ou doar espermatozoides ou óvulos. Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não foram esterilizadas cirurgicamente devem realizar um teste de gravidez sérico com resultado negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo;

Critérios de Exclusão:

1. Ter recebido anteriormente terapia direcionada à claudina 18.2;
2. Ter recebido anteriormente qualquer fármaco contendo um inibidor da topoisomerase I, incluindo conjugados anticorpo-fármaco;
3. Carcinoma de células de Merkel, cancro da próstata neuroendócrino e carcinoma medular da tiroide;
4. Metástase cerebral não tratada, ou associada a metástase meníngea, compressão medular, etc. Pacientes que receberam tratamento prévio para metástases cerebrais (radioterapia ou cirurgia) eram elegíveis para inclusão se estivessem estáveis há pelo menos 4 semanas confirmadas por imagem e sem terapia hormonal sistémica (a uma dose >10 mg por dia de prednisona ou equivalente) há mais de 2 semanas e estivessem assintomáticos;
5. Compressão medular que não possa ser curada por cirurgia e/ou radioterapia;
6. Pacientes com dor relacionada com cancro não controlada, segundo o julgamento do investigador;
7. Pacientes com derrame pleural sintomático, derrame pericárdico ou ascite que necessitem de drenagem ou que tenham realizado drenagem terapêutica de efusão serosa dentro de 2 semanas antes da administração do fármaco do estudo;
8. Pacientes que receberam terapia antitumoral, como quimioterapia, dentro de 3 semanas antes da primeira dose de medicação, ou que estejam a realizar um período de wash-out de 5 meias-vidas com base na farmacocinética do fármaco, o que for mais curto;
9. Cirurgia de órgão principal ou trauma maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo;
10. Outros tumores malignos ocorridos dentro de 3 anos antes do primeiro tratamento (exceto carcinoma basocelular da pele curado, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma ductal in situ da mama);
11. Pacientes com doença pulmonar intersticial ativa, história de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não infeciosa (qualquer grau);
12. Febre inexplicada >38,5°C antes da randomização (febre avaliada pelo investigador como relacionada com o tumor pode ser permitida); ou infeção grave (grau CTCAE >2) dentro de 4 semanas antes da primeira dose, como pneumonia grave, bacteriemia ou infeção complicada que necessite de hospitalização;
13. Perfuração gastrointestinal e/ou fístula dentro de 6 meses antes da randomização; hemorragia gastrointestinal ativa dentro de 3 meses antes da randomização, incluindo mas não limitado a hematémese, hematoquezia e melena, sem evidência endoscópica de resolução (exceto para pacientes que realizaram ressecção de cancro gástrico e cujos sintomas de hemorragia/perfuração tenham sido resolvidos).
14. Eventos trombóticos arteriais/venosos que necessitem de intervenção dentro de 6 meses antes da primeira dose do estudo, excluindo trombose relacionada com cateter.
15. Hipertensão não bem controlada com medicação anti-hipertensora (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg); História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
16. Náuseas e vómitos refractários, doenças gastrointestinais crónicas, etc.
17. Sujeitos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita (incluindo VIH-positivo), ou história de transplante de órgão;
18. Presença de hepatite B ou C ativa;
19. Vacina viva ou atenuada administrada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo;
20. As reações adversas da terapia antineoplásica não recuperaram para grau NCI-CTCAE v5.0 ≤ 1;
21. História de reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais ou ter reações alérgicas a qualquer componente do SHR-A1904;
22. Segundo o julgamento do investigador, existem outros fatores que possam afetar os resultados do estudo ou levar à terminação forçada do estudo, como abuso de álcool, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que necessitem de tratamento combinado, anormalidades graves em testes laboratoriais, acompanhadas de fatores familiares ou sociais, que afetem a segurança dos sujeitos.