Uno studio clinico di fase II sulla monoterapia con SHR-A1904 nel trattamento di seconda linea o successivo del carcinoma neuroendocrino avanzato

Criteri di inclusione:

1. Disponibilità a partecipare allo studio, consenso informato firmato, buona aderenza, capacità di cooperare con il follow-up;
2. Età 18-75 anni, entrambi i sessi;
3. Pazienti con carcinoma neuroendocrino avanzato confermato istologicamente;
4. Progressione dopo terapia standard precedente (almeno progressione dopo la prima linea di chemioterapia a base di platino);
5. Deve essere disponibile un campione di tessuto tumorale (entro 2 anni o ottenuto di recente).
6. Almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST v1.1. Le lesioni misurabili non devono aver ricevuto precedenti terapie locali come radioterapia;
7. ECOG Performance Status di 0-1;
8. Deve avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane;

9. Funzione adeguata del midollo osseo e degli organi principali che soddisfa i seguenti requisiti:

   1. Emocromo (senza trasfusione di sangue o terapia con fattori stimolanti l'emopoiesi entro 14 giorni prima dell'esame): ANC ≥1.5×10⁹/L; PLT ≥100×10⁹/L; Hb ≥90 g/L;
   2. Funzione epatica (senza farmaci epatoprotettivi entro 7 giorni prima dell'esame): ALT e AST ≤3×ULN (metastasi epatiche ≤5.0×ULN); TBIL ≤1.5×ULN (soggetti con sindrome di Gilbert: TBIL ≤3 mg/dL);
   3. Funzione renale: Cr ≤1.5×ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min (formula di Cockcroft-Gault);
   4. Coagulazione: PT ≤1.5×ULN, APTT ≤1.5×ULN;
   5. Ecocardiogramma: LVEF ≥50%;
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile il cui partner fosse una donna in età fertile dovevano acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; e non avere piani di avere figli o di donare spermatozoi o ovuli. Le pazienti di sesso femminile in età fertile non sterilizzate chirurgicamente dovevano sottoporsi a un test di gravidanza sierologico con risultato negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;

Criteri di esclusione:

1. Precedente ricezione di terapia mirata alla claudina 18.2;
2. Precedente ricezione di qualsiasi farmaco contenente un inibitore della topoisomerasi I, inclusi coniugati anticorpo-farmaco;
3. Carcinoma a cellule di Merkel, carcinoma prostatico neuroendocrino e carcinoma midollare della tiroide;
4. Metastasi cerebrali non trattate, o associate a metastasi leptomeningee, compressione midollare, ecc. I pazienti che avevano ricevuto precedenti trattamenti per metastasi cerebrali (radioterapia o chirurgia) erano idonei all'arruolamento se erano stati stabili per almeno 4 settimane confermate da imaging ed erano stati liberi da terapia ormonale sistemica (a una dose >10 mg al giorno di prednisone o equivalente) per più di 2 settimane ed erano asintomatici;
5. Compressione midollare che non poteva essere curata con chirurgia e/o radioterapia;
6. Pazienti con dolore correlato al cancro non controllato secondo il giudizio dello sperimentatore;
7. Pazienti con versamento pleurico sintomatico, versamento pericardico o ascite che richiedevano drenaggio o quelli che avevano subito drenaggio terapeutico di versamento sieroso entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio;
8. Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale come chemioterapia entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco, o sottoporsi a un periodo di wash-out di 5 emivite basato sulla farmacocinetica del farmaco, a seconda di quale sia più breve;
9. Chirurgia maggiore di organi o trauma maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
10. Altri tumori maligni verificatisi entro 3 anni prima del primo trattamento (eccetto carcinoma basocellulare della pelle curato, carcinoma in situ della cervice e carcinoma duttale in situ della mammella);
11. Pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva, una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva (qualsiasi grado);
12. Febbre inspiegabile >38,5°C prima della randomizzazione (la febbre valutata dallo sperimentatore come correlata al tumore può essere consentita); o infezione grave (grado CTCAE >2) entro 4 settimane prima della prima dose, come polmonite grave, batteriemia o infezione complicata che richiede ospedalizzazione;
13. Perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima della randomizzazione; sanguinamento gastrointestinale attivo entro 3 mesi prima della randomizzazione, inclusi ma non limitati a ematemesi, ematochezia e melena, senza evidenza endoscopica di risoluzione (tranne i pazienti che hanno subito resezione gastrica e i cui sintomi di sanguinamento/perforazione si sono risolti).
14. Eventi trombotici arteriosi/venosi che richiedono intervento entro 6 mesi prima della prima dose dello studio, esclusa trombosi correlata al catetere.
15. Ipertensione non ben controllata con farmaci antipertensivi (pressione sistolica ≥140 mmHg o pressione diastolica ≥90 mmHg); Una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
16. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, ecc.
17. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta (inclusi sieropositivi per HIV), o una storia di trapianto d'organo;
18. Presenza di epatite B o C attiva;
19. Un vaccino vivo o attenuato è stato somministrato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
20. Le reazioni avverse della terapia antineoplastica non sono recuperate a grado NCI-CTCAE v5.0 ≤1;
21. Una storia di grave reazione allergica con altri anticorpi monoclonali o avere reazioni allergiche a qualsiasi componente di SHR-A1904;
22. Secondo il giudizio dello sperimentatore, ci sono altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o portare alla forzata interruzione dello studio, come abuso di alcol, abuso di droghe, altre malattie gravi (inclusi disturbi mentali) che richiedono trattamento combinato, gravi anomalie degli esami di laboratorio, accompagnate da fattori familiari o sociali, che influenzeranno la sicurezza dei soggetti.