Фаза II клинического исследования монотерапии SHR-A1904 во второй линии или последующем лечении распространенной нейроэндокринной карциномы

Критерии включения:

1. Желание принять участие в исследовании, подписанное информированное согласие, хорошая приверженность, способность сотрудничать в ходе наблюдения;
2. Возраст 18–75 лет, оба пола;
3. Пациенты с гистологически подтвержденным распространенным нейроэндокринным раком;
4. Прогрессирование после предыдущей стандартной терапии (по меньшей мере прогрессирование после первой линии платиносодержащей химиотерапии);
5. Должны быть доступны образцы опухолевой ткани (в течение последних 2 лет или свежеполученные).
6. По меньшей мере одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST v1.1. Измеримые поражения не должны были ранее получать локальную терапию, такую как лучевая терапия;
7. Общее состояние по шкале ECOG 0–1;
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель;

9. Адекватная функция костного мозга и основных органов соответствует следующим требованиям:

   1. Общий анализ крови (без переливания крови или терапии гемопоэтическими факторами в течение 14 дней до обследования): ANC ≥1,5×10⁹/л; PLT ≥100×10⁹/л; Hb ≥90 г/л;
   2. Функция печени (без гепатопротекторных препаратов в течение 7 дней до обследования): ALT и AST ≤3 × ВГН (при метастазах в печень ≤5,0 × ВГН); TBIL ≤1,5 × ВГН (у пациентов с синдромом Жильбера: TBIL ≤3 мг/дл);
   3. Функция почек: Cr ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
   4. Коагуляция: PT ≤1,5×ВГН, APTT ≤1,5×ВГН;
   5. Эхокардиография: LVEF ≥50%;
10. Пациентки детородного возраста или пациенты-мужчины, партнерши которых являются женщинами детородного возраста, должны были согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; и не планировать иметь детей или сдавать сперму/яйцеклетки. Пациентки детородного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны были пройти тест на беременность в сыворотке с отрицательным результатом в течение 7 дней до начала лечения.

Критерии исключения:

1. Предыдущее получение терапии, направленной на клаудин 18.2;
2. Предыдущее получение любого препарата, содержащего ингибитор топоизомеразы I, включая конъюгаты антител с лекарствами;
3. Рак Меркеля, нейроэндокринный рак предстательной железы и медуллярный рак щитовидной железы;
4. Нелеченные метастазы в головной мозг или связанные с метастазами в оболочки мозга, компрессией спинного мозга и т.д. Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу метастазов в головной мозг (лучевую терапию или хирургическое вмешательство), могли быть включены, если они были стабильны не менее 4 недель по данным визуализации и не получали системную гормональную терапию (в дозе >10 мг преднизолона в день или эквивалент) более 2 недель и были бессимптомны;
5. Компрессия спинного мозга, которая не может быть излечена хирургическим путем и/или лучевой терапией;
6. Пациенты с неконтролируемой болью, связанной с раком, по мнению исследователя;
7. Пациенты с симптоматичным плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующими дренирования, или те, кто проходил терапевтическое дренирование серозного выпота в течение 2 недель до введения исследуемого препарата;
8. Пациенты, получавшие противоопухолевую терапию, такую как химиотерапия, в течение 3 недель до первой дозы препарата, или проходящие период вымывания в 5 периодов полувыведения на основе фармакокинетики препарата, в зависимости от того, что короче;
9. Операция на основном органе или серьезная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
10. Другие злокачественные опухоли, возникшие в течение 3 лет до первого лечения (за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки и протокового рака in situ молочной железы);
11. Пациенты с активным интерстициальным заболеванием легких, наличием в анамнезе интерстициального заболевания легких или неинфекционной пневмонии (любой степени);
12. Необъяснимая лихорадка >38,5°C до рандомизации (лихорадка, оцененная исследователем как связанная с опухолью, может быть разрешена); или тяжелая инфекция (степень CTCAE >2) в течение 4 недель до первой дозы, такая как тяжелая пневмония, бактериемия или осложненная инфекция, требующая госпитализации;
13. Прободение желудочно-кишечного тракта и/или свищ в течение 6 месяцев до рандомизации; активное желудочно-кишечное кровотечение в течение 3 месяцев до рандомизации, включая, но не ограничиваясь, рвоту с кровью, гематохезию и мелену, без эндоскопических доказательств разрешения (за исключением пациентов, перенесших резекцию желудка по поводу рака и у которых симптомы кровотечения/перфорации разрешились).
14. Артериальные/венозные тромботические события, требующие вмешательства, в течение 6 месяцев до первой дозы исследования, за исключением катетер-ассоциированного тромбоза.
15. Артериальная гипертензия, недостаточно контролируемая антигипертензивными препаратами (систолическое давление ≥ 140 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 90 мм рт.ст.); Наличие в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
16. Рефрактерная тошнота, рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания и т.д.
17. Пациенты с активным, известным или предполагаемым аутоиммунным заболеванием (включая ВИЧ-положительных), или наличием в анамнезе трансплантации органов;
18. Наличие активного гепатита B или C;
19. Введение живой или аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
20. Неблагоприятные реакции противоопухолевой терапии не восстановились до степени ≤1 по NCI-CTCAE v5.0;
21. Наличие в анамнезе тяжелой аллергической реакции на другие моноклональные антитела или аллергические реакции на любой компонент SHR-A1904;
22. По мнению исследователя, существуют другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к вынужденному прекращению исследования, такие как злоупотребление алкоголем, наркомания, другие серьезные заболевания (включая психические заболевания), требующие комбинированного лечения, серьезные отклонения в лабораторных тестах, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые повлияют на безопасность участников.