Fáze II klinické studie monoterapie SHR-A1904 u druhé linie nebo pozdější léčby pokročilého neuroendokrinního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Ochotní se účastnit této studie, podepsaný informovaný souhlas, dobrá adherence, schopnost spolupracovat s následným sledováním;
2. Věk 18–75 let, obě pohlaví;
3. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým neuroendokrinním karcinomem;
4. Progrese po předchozí standardní terapii (alespoň progrese po první linii platinové chemoterapie);
5. Musí být k dispozici vzorky nádorové tkáně (do 2 let nebo čerstvě získané).
6. Alespoň jeden měřitelný léz splňující kritéria RECIST v1.1. Měřitelné léze nesmí být dříve podrobeny lokální terapii, jako je radioterapie;
7. ECOG Performance Status 0–1;
8. Musí mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů;

9. Adekvátní funkce kostní dřeně a hlavních orgánů splňuje následující požadavky:

   1. Krevní obraz (bez krevní transfuze nebo terapie hematopoetickým stimulačním faktorem do 14 dnů před vyšetřením): ANC ≥ 1,5 × 10⁹/l; PLT ≥ 100 × 10⁹/l; Hb ≥ 90 g/l;
   2. Funkce jater (bez hepatoprotektivních léků do 7 dnů před vyšetřením): ALT a AST ≤ 3 × ULN (jaterní metastázy ≤ 5,0 × ULN); TBIL ≤ 1,5 × ULN (subjekty s Gilbertovým syndromem: TBIL ≤ 3 mg/dl);
   3. Funkce ledvin: Cr ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);
   4. Koagulace: PT ≤ 1,5 × ULN, APTT ≤ 1,5 × ULN;
   5. Echokardiografie: LVEF ≥ 50 %;
10. Ženské pacientky v reprodukčním věku nebo mužští pacienti, jejichž partnerka je žena v reprodukčním věku, museli souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku; a nemít plány na početí dětí nebo darování spermií či vajíček. Ženské pacientky v reprodukčním věku, které nebyly chirurgicky sterilizovány, musely podstoupit těhotenský test ze séra s negativním výsledkem do 7 dnů před zahájením studijní léčby;

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí podání terapie cílené na klaudin 18.2;
2. Předchozí podání jakéhokoli léku obsahujícího inhibitor topoizomerázy I, včetně konjugátů protilátka-lék;
3. Merkelův buněčný karcinom, neuroendokrinní karcinom prostaty a medulární karcinom štítné žlázy;
4. Neléčené mozkové metastázy nebo spojené s meningeálními metastázami, kompresí míchy atd. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu mozkových metastáz (radioterapii nebo chirurgii), byli způsobilí pro zařazení, pokud byly metastázy stabilní alespoň 4 týdny potvrzené zobrazovací metodou a byli bez systémové hormonální terapie (v dávce > 10 mg denně prednizonu nebo ekvivalentu) déle než 2 týdny a byli bez příznaků;
5. Komprese míchy, kterou nelze vyléčit chirurgicky a/nebo radioterapií;
6. Pacienti s nekontrolovanou bolestí související s nádorem podle posouzení vyšetřovatele;
7. Pacienti s příznakovým pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem vyžadujícím drenáž nebo ti, kteří podstoupili terapeutickou drenáž serózního výpotku do 2 týdnů před podáním studijního léku;
8. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, do 3 týdnů před první dávkou léku, nebo podstoupí eliminační období 5 poločasů na základě farmakokinetiky léku, podle toho, co je kratší;
9. Chirurgie hlavního orgánu nebo významné trauma do 4 týdnů před první dávkou studijního léku;
10. Další maligní nádory vzniklé do 3 let před první léčbou (kromě vyléčeného bazocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla a duktálního karcinomu in situ prsu);
11. Pacienti s aktivním intersticiálním plicním onemocněním, anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonie (jakéhokoli stupně);
12. Nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C před randomizací (horečka posouzená vyšetřovatelem jako nádorová může být povolena); nebo závažná infekce (CTCAE stupeň > 2) do 4 týdnů před první dávkou, jako je závažná pneumonie, bakteriemie nebo komplikovaná infekce vyžadující hospitalizaci;
13. Gastrointestinální perforace a/nebo píštěl do 6 měsíců před randomizací; aktivní gastrointestinální krvácení do 3 měsíců před randomizací, včetně ale neomezující se na hematemezi, hematochezii a melénu, bez endoskopického důkazu vyřešení (kromě pacientů, kteří podstoupili resekci žaludečního karcinomu a jejichž příznaky krvácení/perforace byly vyřešeny).
14. Arteriální/venózní trombotické události vyžadující intervenci do 6 měsíců před první studijní dávkou, s výjimkou katétrem související trombózy.
15. Hypertenze, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický tlak ≥ 90 mmHg); anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
16. Refrakterní nevolnost, zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění atd.
17. Subjekty s aktivním, známým nebo podezřelým autoimunitním onemocněním (včetně HIV-pozitivních), nebo anamnézou transplantace orgánu;
18. Přítomnost aktivní hepatitidy B nebo C;
19. Živá nebo atenuovaná vakcína byla podána do 4 týdnů před první dávkou studijního léku;
20. Nežádoucí účinky protinádorové terapie se neobnovily na NCI-CTCAE v5.0 stupeň ≤ 1;
21. Anamnéza závažné alergické reakce na jiné monoklonální protilátky nebo alergické reakce na jakoukoli složku SHR-A1904;
22. Podle posouzení vyšetřovatele existují další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k vynucenému ukončení studie, jako je zneužívání alkoholu, zneužívání drog, další závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující kombinovanou léčbu, závažné laboratorní abnormality, doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost subjektů.