Eine Phase-II-Studie zur SHR-A1904-Monotherapie in der Zweitlinien- oder späteren Behandlung des fortgeschrittenen neuroendokrinen Karzinoms

Einschlusskriterien:

1. Bereitschaft zur Teilnahme an dieser Studie, unterzeichnetes Einverständnisformular, gute Compliance, kann mit der Nachbeobachtung zusammenarbeiten;
2. Alter 18-75 Jahre, beide Geschlechter;
3. Patienten mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem neuroendokrinen Karzinom;
4. Fortschreiten nach vorheriger Standardtherapie (mindestens Fortschreiten nach der ersten Linie platinbasierter Chemotherapie);
5. Tumorgewebeproben (innerhalb von 2 Jahren oder frisch entnommen) müssen verfügbar sein.
6. Mindestens eine messbare Läsion, die den RECIST v1.1-Kriterien entspricht. Messbare Läsionen dürfen keine vorherige lokale Therapie wie Strahlentherapie erhalten haben;
7. ECOG-Leistungsstatus von 0-1;
8. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen;

9. Ausreichende Funktion von Knochenmark und Hauptorganen erfüllt folgende Anforderungen:

   1. Blutbild (keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Stimulationsfaktortherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung): ANC ≥1,5×10⁹/L; PLT ≥100×10⁹/L; Hb ≥90 g/L;
   2. Leberfunktion (keine hepatoprotektiven Medikamente innerhalb von 7 Tagen vor der Untersuchung): ALT und AST ≤3 × ULN (Lebermetastasen ≤5,0 × ULN); TBIL ≤1,5 × ULN (Probanden mit Gilbert-Syndrom: TBIL ≤3 mg/dL);
   3. Nierenfunktion: Cr ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel);
   4. Gerinnung: PT ≤1,5×ULN, APTT ≤1,5×ULN;
   5. Herzecho: LVEF ≥50%;
10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Partnerin eine Frau im gebärfähigen Alter war, mussten für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen; und keine Pläne haben, Kinder zu bekommen oder Sperma oder Eizellen zu spenden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch sterilisiert waren, mussten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Serum-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchführen lassen;

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Claudin-18.2-zielgerichteter Therapie;
2. Vorherige Einnahme eines Medikaments, das einen Topoisomerase-I-Inhibitor enthält, einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate;
3. Merkelzellkarzinom, neuroendokriner Prostatakrebs und medulläres Schilddrüsenkarzinom;
4. Unbehandelte Hirnmetastasen oder assoziiert mit Meningealkarzinose, Rückenmarkkompression usw. Patienten, die eine vorherige Behandlung von Hirnmetastasen (Strahlentherapie oder Operation) erhalten hatten, waren für die Aufnahme geeignet, wenn sie mindestens 4 Wochen stabil waren, wie durch Bildgebung bestätigt, und mehr als 2 Wochen frei von systemischer Hormontherapie (in einer Dosis von >10 mg pro Tag Prednison oder Äquivalent) waren und asymptomatisch waren;
5. Rückenmarkkompression, die nicht durch Operation und/oder Strahlentherapie geheilt werden kann;
6. Patienten mit unbehandelten krebsbedingten Schmerzen nach Einschätzung des Prüfers;
7. Patienten mit symptomatischem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die eine Drainage erfordern, oder solche, die innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine therapeutische Drainage von serösen Ergüssen erhalten hatten;
8. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Medikamentendosis eine Antitumortherapie wie Chemotherapie erhalten haben oder eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten basierend auf der Pharmakokinetik des Medikaments durchlaufen, je nachdem, was kürzer ist;
9. Große Organschirurgie oder größeres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
10. Andere bösartige Tumoren traten innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Behandlung auf (außer geheilte Basalzellkarzinome der Haut, Zervixkarzinome in situ und duktale Karzinome in situ der Brust);
11. Patienten mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung, einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder nicht-infektiöser Pneumonie (jeden Grades);
12. Ungeklärtes Fieber >38,5 °C vor der Randomisierung (vom Prüfer als tumorassoziiert eingestuftes Fieber kann erlaubt sein); oder schwere Infektion (CTCAE Grad >2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie oder komplizierte Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert;
13. Gastrointestinale Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung; aktive gastrointestinale Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hämatemesis, Hämatochezie und Meläna, ohne endoskopischen Nachweis der Auflösung (außer Patienten, die eine Magenkrebsresektion durchgeführt haben und deren Blutungs-/Perforationssymptome abgeklungen sind).
14. Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentendosis eine Intervention erforderten, ausgenommen katheterbedingte Thrombosen.
15. Hypertonie, die mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert ist (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg); Eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie;
16. Therapierefraktäre Übelkeit, Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen usw.
17. Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung (einschließlich HIV-positiv), oder einer Vorgeschichte von Organtransplantation;
18. Vorliegen von aktiver Hepatitis B oder C;
19. Ein Lebend- oder attenuierter Impfstoff wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht;
20. Die Nebenwirkungen der antineoplastischen Therapie haben sich nicht auf NCI-CTCAE v5.0 Grad ≤ 1 erholt;
21. Eine Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen mit anderen monoklonalen Antikörpern oder allergische Reaktionen auf eine beliebige Komponente von SHR-A1904;
22. Nach Einschätzung des Prüfers gibt es andere Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen oder zur erzwungenen Beendigung der Studie führen können, wie Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, andere schwere Erkrankungen (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, schwerwiegende Laborwertanomalien, begleitet von familiären oder sozialen Faktoren, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen.