Ниволумаб при лимфопролиферативных заболеваниях, положительных на вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), и неходжкинских лимфомах, положительных на ВЭБ

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Субъекты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный EBV-положительный LPD или EBV-положительный NHL, подтвержденный Лабораторией патологии, NCI.

  • EBV-положительный LPD. Субъекты могут ранее не лечиться или у них может быть рецидив после предшествующей терапии.

    1. Лимфоматоидный гранулематоз (LYG), I-II степени
    2. Хроническое активное заболевание EBV (CAEBV) B-клеток или T-клеток

    3. ВЭБ-положительное посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ)

       ПРИМЕЧАНИЕ. PTLD после трансплантации паренхиматозных органов исключается. Пациенты, которым по усмотрению исследователя требуется срочная терапия стандартными препаратами, не будут допущены к участию.

  • EBV-позитивная В-клеточная НХЛ. Субъекты должны иметь рецидив после предыдущего лечения схемой на основе антрациклина и ритуксимаба или считаться непригодными для такого же лечения.

    1. Лимфоматоидный гранулематоз (LYG), III степень
    2. EBV-положительная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), ассоциированная с иммунодефицитом
    3. EBV-положительный DLBCL
• Субъекты должны быть не менее 2 недель после предшествующей антилимфомной терапии (включая лучевую терапию).

• Субъектам должно быть не менее 100 дней после предшествующей трансплантации стволовых клеток (аутологичных или аллогенных) или инфузии донорских лимфоцитов (DLI).

  • Возраст больше или равен 12 годам
  • Пациенты старше или равные 12 и младше 18 лет должны весить не менее 40 килограммов (кг); нет требований к весу для взрослых испытуемых.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если для возможного включения в исследование определен педиатрический пациент с массой тела менее 40 кг, безопасность стратегии дозирования ниволумаба, используемой в этом исследовании, должна быть обсуждена с ИП и производителем для подтверждения безопасности, и это обсуждение/утверждение включения задокументировано в медицинская карта до объявления педиатрического пациента правомочным.

• Адекватный статус производительности следующим образом:

  • Пациенты старше или равные 16 годам должны иметь статус работоспособности ECOG 0-2 (по Карновскому больше или равный 60%).
  • Педиатрические пациенты младше 16 лет должны иметь игровую работоспособность по Лански 60-100%.
• Субъекты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание.

• Субъекты должны иметь достаточный запас органов и костного мозга (если только они не связаны с заболеванием), как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов - больше или равно 750/мкл; больше или равно 500/мкл, если ухудшение связано с LPD/NHL
  • тромбоциты - больше или равно 50 000/мкл; больше или равно 25 000/мкл, если нарушение связано с LPD/NHL; (переливание запрещено)
  • Гемоглобин выше или равен 9 г/дл (разрешено переливание)
  • общий билирубин - < 3,0 г/дл ИЛИ < 5,0 г/дл, если присутствует синдром Жильбера или патологическая инфильтрация печени
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - меньше или равно 3-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • креатинин сыворотки ИЛИ клиренс креатинина - Взрослые: меньше или равно 1,5 мг/дл; Несовершеннолетние: сывороточный Cr меньше или равен норме с поправкой на возраст ИЛИ больше или равен 40 мл/мин/1,73 м^2
• Для проведения коррелятивных исследований необходимо иметь фиксированный формалином блок ткани или не менее 15 предметных стекол образца опухоли (архивной или свежей). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациент должен быть готов пройти биопсию опухоли перед лечением, если адекватная архивная ткань недоступна.
• Профиль токсичности ниволумаба у пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС) неизвестен. По этой причине мы введем правила ранней остановки.

• Влияние ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине применяются следующие меры:

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) во время скрининга и в течение 48 часов до введения первой дозы ниволумаба.
  • WOCBP и сексуально активные мужчины с WOCBP должны использовать адекватную контрацепцию (например, гормональные или 2 барьерных метода с частотой неудач менее 1% в год или воздержание) до включения в исследование и во время приема исследуемого препарата. WOCBP, получающий ниволумаб, будет проинструктирован о соблюдении мер контрацепции в течение 23 недель после приема последней дозы исследуемого продукта. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта.
  • Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией) не нуждаются в контрацепции.

  • WOCBP определяется как любая женщина, которая пережила менархе и не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя офорэктомия), и которая не находится в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

    1. Аменорея более или равная 12 месяцам подряд без другой причины и документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл или
    2. Женщины с нерегулярным менструальным циклом и документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл или ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование уровня ФСГ не требуется для женщин старше 62 лет или равных им с аменореей более или равной 1 году.
    3. Женщины на заместительной гормональной терапии (ЗГТ)
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб представляет собой моноклональное антитело IgG с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится ниволумабом.
• Способность субъекта или законного представителя (LAR) понять и подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу.
• Субъекты со вторым злокачественным новообразованием, требующие активной системной терапии, исключаются. Субъекты со вторыми злокачественными новообразованиями, не требующими активной системной терапии, или предраковыми состояниями, такими как моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) или моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS), могут иметь право на участие.
• Субъекты с любым состоянием или аутоиммунным заболеванием, требующим системных кортикостероидов (> 10 мг эквивалента преднизолона в день) или иммунодепрессантов в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Разрешены ингаляционные или местные стероиды.
• Субъекты с активной болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ), нуждающиеся в стероидах или других иммунодепрессантах; история острой РТПХ выше или равной II степени или обширной хронической РТПХ.
• Субъекты, перенесшие трансплантацию твердых органов.
• Предшествующая терапия антителами к PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или CTLA-4.
• Неонкологическая вакцинная терапия для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель после введения исследуемого препарата.
• Серьезное неконтролируемое заболевание, требующее терапии.
• Судорожное расстройство, не контролируемое противосудорожными препаратами.
• Субъекты с поражением ЦНС могут быть включены в исследование, если у них не было судорожной активности в течение последних 4 недель.
• Положительный поверхностный антиген вируса гепатита В.
• Активная инфекция гепатита С с положительным результатом ПЦР; субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С и отрицательным результатом ПЦР могут иметь право на участие. В этих случаях субъекты будут контролироваться с помощью ПЦР на ВГС на протяжении всего исследования.
• Анафилактическая реакция на терапию моноклональными антителами в анамнезе.
• ВИЧ-позитивные субъекты исключаются, поскольку функция их Т-клеточного иммунного ответа нарушена.