Nivolumabe em distúrbios linfoproliferativos positivos para o vírus Epstein-Barr (EBV) e linfomas não Hodgkin positivos para EBV

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os indivíduos devem ter LPD positivo para EBV confirmado histologicamente ou citologicamente ou um NHL positivo para EBV confirmado pelo Laboratório de Patologia, NCI.

  • LPD positivo para EBV. Os indivíduos podem não ter sido tratados anteriormente ou ter tido uma recaída da terapia anterior.

    1. Granulomatose linfomatóide (LYG), graus I-II
    2. Doença EBV ativa crônica (CAEBV) de células B ou células T

    3. Distúrbio linfoproliferativo pós-transplante EBV-positivo (PTLD)

       NOTA: PTLD após transplante de órgão sólido é excluído. Os pacientes que, a critério do investigador, precisarem de terapia urgente com agentes padrão não serão elegíveis.

  • NHL de células B EBV-positivo. Os indivíduos devem ter tido uma recaída de um tratamento anterior com um regime à base de antraciclina e rituximabe ou ser considerados não elegíveis para o mesmo.

    1. Granulomatose linfomatóide (LYG), grau III
    2. Linfoma difuso de grandes células B associado à imunodeficiência positiva para EBV (DLBCL)
    3. DLBCL EBV-positivo
• Os indivíduos devem ter pelo menos 2 semanas de terapia anti-linfoma anterior (incluindo radioterapia)

• Os indivíduos devem ter pelo menos 100 dias de transplante de células-tronco (autólogo ou alogênico) ou infusão de linfócitos de doador (DLI)

  • Idade maior ou igual a 12 anos
  • Pacientes maiores ou iguais a 12 e menores de 18 anos devem pesar no mínimo 40 quilos (kg); não há exigência de peso para indivíduos adultos.
  • NOTA: Se um paciente pediátrico for identificado para possível inscrição com peso inferior a 40 kg, a segurança da estratégia de dosagem de nivolumab usada neste estudo deve ser discutida com o PI e o fabricante para confirmar a segurança, e esta discussão/aprovação para inscrição documentada em o prontuário médico antes de declarar o paciente pediátrico elegível.

• Status de desempenho adequado da seguinte forma:

  • Pacientes maiores ou iguais a 16 anos devem ter ECOG Performance Status 0-2 (Karnofsky maior ou igual a 60%)
  • Pacientes pediátricos com menos de 16 anos devem ter desempenho de jogo Lansky de 60-100%
• Os indivíduos devem ter doença mensurável ou avaliável.

• Os indivíduos devem ter reservas adequadas de órgãos e medula óssea (a menos que relacionadas à doença), conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos - maior ou igual a 750/mcL; maior ou igual a 500/mcL se a deficiência for devida a LPD/NHL
  • plaquetas - maior ou igual a 50.000/mcL; maior ou igual a 25.000/mcL se o prejuízo for devido a LPD/NHL; (transfusões não permitidas)
  • Hemoglobina maior ou igual a 9g/dL (transfusão permitida)
  • bilirrubina total - < 3,0g/dl OU < 5,0g/dl se houver síndrome de Gilbert ou infiltração da doença no fígado
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - menor ou igual a 3 X limite superior institucional do normal
  • creatinina sérica OU depuração de creatinina - Adultos: menor ou igual a 1,5 mg/dL; Menores: Cr sérica menor ou igual ao normal ajustado para idade OU maior ou igual a 40 ml/min/1,73m^2
• Um bloco de tecido fixado em formalina ou pelo menos 15 lâminas de amostra de tumor (de arquivo ou fresco) deve estar disponível para a realização de estudos correlativos. NOTA: O paciente deve estar disposto a fazer uma biópsia do tumor pré-tratamento se o tecido de arquivo adequado não estiver disponível.
• O perfil de toxicidade de nivolumab em doentes com envolvimento de doença do sistema nervoso central (SNC) é desconhecido. Por esse motivo, introduziremos regras de parada antecipada.

• Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por este motivo, aplicam-se as seguintes medidas:

  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) durante a triagem e dentro de 48 horas antes da primeira dose de nivolumab.
  • WOCBP e homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar contracepção adequada (por exemplo, métodos hormonais ou de 2 barreiras com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a administração do medicamento do estudo. WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 23 semanas após a última dose do produto experimental. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto sob investigação.
  • As mulheres que não têm potencial para engravidar (isto é, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos) não necessitam de contracepção.

  • WOCBP é definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou oforectomia bilateral) e que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

    1. Amenorréia maior ou igual a 12 meses consecutivos sem outra causa, e um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL ou
    2. Mulheres com períodos menstruais irregulares e nível sérico documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL ou OBSERVAÇÃO: o teste do nível de FSH não é necessário para mulheres com idade igual ou superior a 62 anos com amenorréia maior ou igual a 1 ano
    3. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH)
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o nivolumab é um anticorpo monoclonal IgG com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos.
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab.
• Capacidade do sujeito ou Representante Legalmente Autorizado (LAR) de entender e assinar o documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Sujeitos que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab.
• Indivíduos com segunda malignidade que requerem terapia sistêmica ativa são excluídos. Indivíduos com segunda malignidade que não requer terapia sistêmica ativa ou condições pré-malignas, como linfocitose monoclonal de células B (MBL) ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), podem ser elegíveis.
• Indivíduos com qualquer condição ou doença autoimune que requeira corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos.
• Indivíduos com doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) que requerem esteróides ou outros agentes imunossupressores; história de DECH aguda maior ou igual a grau II ou DECH crônica extensa.
• Indivíduos que tiveram transplante de órgãos sólidos.
• Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4.
• Terapias de vacinas não oncológicas para prevenção de doenças infecciosas dentro de 4 semanas após a administração do medicamento em estudo.
• Uma condição médica grave e descontrolada que requer terapia.
• Distúrbio convulsivo não controlado por medicamentos anticonvulsivantes.
• Indivíduos com envolvimento do SNC podem ser incluídos no estudo, desde que não tenham tido nenhuma atividade convulsiva nas últimas 4 semanas.
• Antígeno de superfície do vírus da hepatite B positivo.
• Infecção por Hepatite C ativa com PCR positivo; indivíduos que são positivos para anticorpos de Hepatite C e negativos para PCR podem ser elegíveis. Nesses casos, os sujeitos serão monitorados por HCV PCR durante todo o estudo.
• História de reação anafilática à terapia com anticorpos monoclonais.
• Indivíduos HIV positivos são excluídos porque a função de suas respostas imunes de células T é prejudicada.