Niwolumab w chorobach limfoproliferacyjnych zakażonych wirusem Epsteina-Barra (EBV) i chłoniakach nieziarniczych zakażonych wirusem EBV

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie LPD EBV-dodatnią lub NHL-dodatnią EBV potwierdzoną przez Laboratorium Patologii, NCI.

  • LPD EBV-dodatni. Pacjenci mogą być wcześniej nieleczeni lub mogą mieć nawrót choroby po wcześniejszej terapii.

    1. Ziarniniakowatość limfatyczna (LYG), stopnie I-II
    2. Przewlekła aktywna choroba EBV (CAEBV) komórek B lub komórek T

    3. EBV-dodatni potransplantacyjny zespół limfoproliferacyjny (PTLD)

       UWAGA: PTLD po przeszczepieniu narządów miąższowych jest wykluczone. Pacjenci, którzy według uznania badacza wymagają pilnej terapii standardowymi lekami, nie będą się kwalifikować.

  • EBV-dodatni NHL z komórek B. Pacjenci muszą mieć nawrót choroby po wcześniejszym leczeniu schematem opartym na antracyklinach i rytuksymabie lub zostać uznani za niekwalifikujących się do tego samego leczenia.

    1. Ziarniniakowatość limfatyczna (LYG), stopień III
    2. EBV-dodatni chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) związany z niedoborem odporności
    3. EBV-dodatni DLBCL
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej terapii przeciwchłoniakowej (w tym radioterapii)

• Pacjenci muszą mieć co najmniej 100 dni od wcześniejszego przeszczepu komórek macierzystych (autologicznych lub allogenicznych) lub infuzji limfocytów dawcy (DLI)

  • Wiek większy lub równy 12 lat
  • Pacjenci w wieku co najmniej 12 lat i mniej niż 18 lat powinni ważyć co najmniej 40 kilogramów (kg); nie ma wymogu wagi dla osób dorosłych.
  • UWAGA: Jeśli do ewentualnego włączenia zostanie wyznaczony pacjent pediatryczny o masie ciała mniejszej niż 40 kg, bezpieczeństwo strategii dawkowania niwolumabu zastosowanej w tym badaniu należy omówić z lekarzem prowadzącym i producentem w celu potwierdzenia bezpieczeństwa, a tę dyskusję/zatwierdzenie włączenia udokumentować w dokumentację medyczną przed uznaniem pacjenta pediatrycznego za kwalifikującego się.

• Odpowiedni stan wydajności w następujący sposób:

  • Pacjenci w wieku co najmniej 16 lat muszą mieć stan sprawności ECOG 0-2 (Karnofsky'ego większy lub równy 60%)
  • Pacjenci pediatryczni w wieku poniżej 16 lat muszą mieć wydajność gry Lansky'ego na poziomie 60-100%
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią rezerwę narządów i szpiku kostnego (chyba że jest to związane z chorobą), jak określono poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów – większa lub równa 750/mcL; większe lub równe 500/ml, jeśli upośledzenie jest spowodowane LPD/NHL
  • płytki krwi - większe lub równe 50 000/mcL; większe lub równe 25 000/ml, jeśli upośledzenie jest spowodowane LPD/NHL; (transfuzje niedozwolone)
  • Hemoglobina większa lub równa 9 g/dl (dozwolona transfuzja)
  • bilirubina całkowita - < 3,0 g/dl LUB < 5,0 g/dl w przypadku obecności zespołu Gilberta lub nacieku choroby w wątrobie
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - mniejszy lub równy 3 X instytucjonalnej górnej granicy normy
  • kreatynina w surowicy LUB klirens kreatyniny - Dorośli: mniej niż lub równo 1,5 mg/dl; Osoby niepełnoletnie: Cr w surowicy mniejszy lub równy normalnemu dostosowanemu do wieku LUB większy lub równy 40 ml/min/1,73 m^2
• Do przeprowadzenia badań korelacyjnych musi być dostępny bloczek tkanki utrwalony formaliną lub co najmniej 15 preparatów próbki guza (archiwalnej lub świeżej). UWAGA: Pacjent musi wyrazić zgodę na biopsję guza przed leczeniem, jeśli nie jest dostępna odpowiednia archiwalna tkanka.
• Profil toksyczności niwolumabu u pacjentów z chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest nieznany. Z tego powodu wprowadzimy zasady wcześniejszego zatrzymania.

• Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu stosuje się następujące środki:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 48 godzin przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu.
  • WOCBP i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować odpowiednią antykoncepcję (np. hormonalną lub 2 mechaniczne metody o wskaźniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie lub abstynencję) przed włączeniem do badania i przez cały czas podawania badanego leku. WOCBP otrzymujący niwolumab zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję przez okres 23 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
  • Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią, nie wymagają antykoncepcji.

  • WOCBP definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne usunięcie jajowodów) i która nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

    1. Brak miesiączki większy lub równy 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny i udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml lub
    2. Kobiety z nieregularnymi miesiączkami i udokumentowanym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml lub UWAGA: Badanie poziomu FSH nie jest wymagane u kobiet w wieku co najmniej 62 lat z brakiem miesiączki trwającym co najmniej 1 rok
    3. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ)
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ niwolumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym.
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona niwolumabem.
• Zdolność podmiotu lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Badani, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu.
• Pacjenci z drugimi nowotworami wymagającymi aktywnego leczenia systemowego są wykluczeni. Pacjenci z drugimi nowotworami złośliwymi nie wymagającymi aktywnego leczenia systemowego lub stanami przednowotworowymi, takimi jak limfocytoza monoklonalna z limfocytów B (MBL) lub gammopatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), mogą się kwalifikować.
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem lub chorobą autoimmunologiczną, która wymaga kortykosteroidów ogólnoustrojowych (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Dozwolone są sterydy wziewne lub miejscowe.
• Osoby z aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagające sterydów lub innych środków immunosupresyjnych; historia większej lub równej ostrej GVHD stopnia II lub rozległej przewlekłej GVHD.
• Pacjenci, którzy przeszli przeszczep narządu miąższowego.
• Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty CTLA-4.
• Nieonkologiczne terapie szczepionkowe do zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku.
• Poważny niekontrolowany stan medyczny wymagający leczenia.
• Zaburzenie napadowe niekontrolowane przez leki przeciwdrgawkowe.
• Pacjenci z zajęciem OUN mogą zostać włączeni do badania, o ile nie mieli żadnej aktywności napadowej w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C z dodatnim wynikiem PCR; osoby z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i ujemnym w teście PCR mogą się kwalifikować. W takich przypadkach osobniki będą monitorowane za pomocą HCV PCR przez cały czas trwania badania.
• Historia reakcji anafilaktycznej na terapię przeciwciałami monoklonalnymi.
• Osoby zakażone wirusem HIV są wykluczone, ponieważ funkcja ich odpowiedzi immunologicznych komórek T jest upośledzona.