Исследование фазы Ib стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) при олигометастатическом немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) с ингибированием двойной иммунной контрольной точки

Критерии включения:

• Участники с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ IV стадии, не поддающиеся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
• Участники могли ранее пройти химиотерапию или не получать химиотерапию.
• У участников должны быть опухоли, в которых отсутствует сенсибилизирующая мутация EGFR (например, делеция экзона 19 или экзон 21 L858R) или реаранжировка ALK. Если у участника имеется плоскоклеточная гистология, тестирование EGFR и ALK не требуется.
• Отсутствие предшествующего лечения иммунотерапией рака, включая, помимо прочего, другие антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 и анти-(PD-L2) лиганда запрограммированной гибели клеток 2, за исключением терапевтические противораковые вакцины.
• У участников будет 6 или менее внечерепных участков, которые могут безопасно получать SBRT в диапазоне от 30 до 50 Гр за 5 фракций. Участок может иметь множественные опухолевые поражения внутри него, если общий объем опухоли (GTV) участка составляет 8 см или менее и может быть покрыт приемлемым полем SBRT, определенным PI. Все макроскопические заболевания должны поддаваться лечению с помощью SBRT, насколько это допустимо для нормальных тканей. У участников не должно быть какой-либо предшествующей лучевой терапии, значительно перекрывающей участок опухоли, подлежащий лечению.
• Участники должны иметь поддающееся оценке заболевание, как определено в RECIST 1.1.
• Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)/Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при зачислении
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Участник желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Участники с пролеченными метастатическими поражениями головного мозга могут быть зачислены после завершения стереотаксической радиохирургии (могут быть зачислены через 14 дней после лечения) или облучения всего мозга (могут зарегистрироваться через 14 дней после лечения) и должны отказаться от кортикостероидов в течение 14 дней до начала SBRT.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм ^ 3)
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к участникам с подтвержденным синдромом Жильбера, которые будут допущены после консультации со своим врачом.
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печени, и в этом случае АЛТ и АСТ должны быть ≤ 5 х ВГН
  • Креатинин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ клиренс креатинина (CrCl) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 x ВГН учреждения
• Женщина-участница детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность до получения первого исследуемого лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Участницы женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 1 метод высокоэффективного контроля над рождаемостью, 2 метода эффективного контроля над рождаемостью, быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. . Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или не был свободен от менструаций в течение > 1 года.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥ 50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, если у них была радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией, > Интервал в 1 год после последней менструации или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
• Участник должен быть готов и способен предоставить письменное информированное согласие на исследование.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Смешанный мелкоклеточный рак легкого и саркоматоидный вариант гистологии НМРЛ
• Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники с невылеченной компрессией спинного мозга. Участники со сдавлением спинного мозга могут быть зачислены, если они стабильны после завершения операции (могут быть зачислены через 14 дней после операции) или лучевой терапии (могут быть зачислены через 14 дней после облучения), и должны отказаться от кортикостероидов не менее чем за 14 дней до начала SBRT.
• Участники с нелеченными метастазами в головной мозг. Участники с метастатическими поражениями головного мозга могут быть зачислены после завершения стереотаксической радиохирургии или облучения всего головного мозга (могут быть зачислены через 14 дней после облучения и не должны принимать кортикостероиды в течение как минимум 14 дней до начала SBRT.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб, или ингибитором анти-CTLA4, включая тремелимумаб.
• Участники с известной целевой мутацией EGFR или перегруппировкой ALK

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания в течение ≥2 лет
  • Неметастатическая аденокарцинома предстательной железы или леченный поверхностный неинвазивный рак мочевого пузыря
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) ≤ 14 дней с момента регистрации
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс. Отклонение от нормы должно быть подтверждено на 3 ЭКГ.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба

Исключениями из этого критерия являются:

• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• Активное или известное аутоиммунное заболевание, которое требовало иммуносупрессивного системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена. Исключениями из этого критерия являются:

  • Участники с витилиго или алопецией,
  • Болезнь Грейвса,
  • Гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото),
  • Псориаз, не требующий системного лечения (в течение последних 2 лет)

  • Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

    • История активного первичного иммунодефицита
    • История аллогенной трансплантации органов
    • Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка), гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, положительные антитела к ВИЧ 1 или 2). Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Участники с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
    • История лептоменингеального карциноматоза
    • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Участники, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
    • Любое состояние или неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке IP или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию. , нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ от дурвалумаба или тремелимумаба или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
    • Субъекты с неконтролируемыми припадками.
    • Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом или 90 дней после последней дозы дурвалумаба. монотерапия.
    • Гиперчувствительность к IP или препаратам сравнения в анамнезе
    • История диагностированного с медицинской точки зрения пневмонита или интерстициального заболевания легких