Estudo de Fase Ib de Radioterapia Corporal Estereotáxica (SBRT) em Câncer de Pulmão Não Pequeno Oligometastático (NSCLC) com Inibição de Ponto de Verificação Imunológica Dupla

Critério de inclusão:

• Participantes com NSCLC de estágio IV confirmado histologicamente ou citologicamente, não passíveis de cirurgia curativa ou radiação
• Os participantes podem ter feito quimioterapia anterior ou ser virgens de quimioterapia
• Os participantes devem ter tumores sem mutação sensibilizadora do EGFR (p. deleção do exon 19 ou exon 21 L858R) ou rearranjo de ALK. Se um participante tiver histologia escamosa, o teste de EGFR e ALK não é necessário.
• Nenhum tratamento anterior com imunoterapia contra o câncer, incluindo, entre outros, outros anticorpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligante de morte celular programada 2 anti- (PD-L2), excluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas.
• Os participantes terão 6 ou menos locais extracranianos, que podem receber com segurança SBRT entre 30 - 50 Gy em 5 frações. Um local pode ter várias lesões tumorais dentro dele, desde que o volume tumoral bruto (GTV) do local seja de 8 cm ou menos e possa ser coberto em um campo SBRT aceitável determinado pelo PI. Toda doença macroscópica deve ser passível de tratamento com SBRT, conforme permitido pelas restrições de tecido normal. Os participantes não terão nenhuma radioterapia anterior que se sobreponha significativamente ao local do tumor a ser tratado.
• Os participantes devem ter doença avaliável, conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na inscrição
• Expectativa de vida > 12 semanas
• O participante deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Os participantes com lesões metastáticas tratadas no cérebro podem ser inscritos após a conclusão da radiocirurgia estereotáxica (podem se inscrever 14 dias após o tratamento) ou radiação cerebral total (podem se inscrever 14 dias após o tratamento) e devem ficar sem corticosteroides por 14 dias antes do início do SBRT.

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a participantes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão consultar seu médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que ALT e AST devem ser ≤ 5x LSN
  • Creatinina sérica <1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina (CrCl) ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
• A participante do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou soro negativo antes de receber o primeiro tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 1 método de controle de natalidade altamente eficaz, 2 métodos de controle de natalidade eficaz, ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 180 dias após a última dose da medicação do estudo . As participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por > 1 ano.

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres com ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com > Intervalo de 1 ano desde a última menstruação, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• O participante deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição anterior no presente estudo
• Câncer de pulmão misto de pequenas células e variante sarcomatoide NSCLC histologia
• Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Participantes com compressão da medula espinhal não tratada. Os participantes com compressão da medula espinhal podem ser inscritos se estiverem estáveis ​​após a conclusão da cirurgia (podem ser inscritos 14 dias após a cirurgia) ou radioterapia (podem ser inscritos 14 dias após a radiação) e devem estar sem corticosteroides por pelo menos 14 dias antes do início do SBRT.
• Participantes com metástase cerebral não tratada. Os participantes com lesões metastáticas no cérebro podem ser inscritos após a conclusão da radiocirurgia estereotáxica ou radiação cerebral total (podem ser inscritos 14 dias após a radiação e devem estar sem corticosteroides por pelo menos 14 dias antes do início do SBRT.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um inibidor anti-CTLA4, incluindo tremelimumabe
• Participantes com uma mutação EGFR direcionável conhecida ou rearranjo ALK

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos
  • Adenocarcinoma de próstata não metastático ou câncer de bexiga superficial não invasivo tratado
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer cervical in situ)
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
• Recebimento da última dose da terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 14 dias do registro
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms. A anormalidade deve ser confirmada em 3 ECGs.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe

As seguintes são exceções a este critério:

• Intranasal, inalado, esteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular).
• Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

• Doença autoimune ativa ou conhecida que exigiu tratamento sistêmico imunossupressor nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida. As seguintes são exceções a este critério:

  • Participantes com vitiligo ou alopecia,
  • Doença de Graves,
  • Hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto),
  • Psoríase sem necessidade de tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos)

  • Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta

    • História de imunodeficiência primária ativa
    • História do transplante alogênico de órgãos
    • Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV, anticorpos HIV 1 ou 2 positivos). O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Os participantes com uma infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV.
    • História de carcinomatose leptomeníngea
    • Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de IP.
    • Qualquer condição ou doença intercorrente não controlada que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação de IP ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em andamento, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada , angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs de durvalumabe ou tremelimumabe ou comprometeriam a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
    • Indivíduos com convulsões descontroladas.
    • Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe e tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de durvalumabe monoterapia.
    • História de hipersensibilidade a IP ou agentes comparadores
    • História de pneumonite diagnosticada clinicamente ou doença pulmonar intersticial