Badanie fazy Ib dotyczące stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) w niedrobnokomórkowym raku płuca z skąpoprzerzutami (NSCLC) z podwójnym hamowaniem immunologicznych punktów kontrolnych

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym NSCLC w IV stopniu zaawansowania, niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii
• Uczestnicy mogli mieć wcześniej chemioterapię lub być nieleczeni chemioterapią
• Uczestnicy muszą mieć nowotwory pozbawione uczulającej mutacji EGFR (np. delecja egzonu 19 lub eksonu 21 L858R) lub rearanżacja ALK. Jeśli uczestnik ma histologię płaskonabłonkową, badanie EGFR i ALK nie jest wymagane.
• Brak wcześniejszego leczenia immunoterapią przeciwnowotworową, w tym między innymi innymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i ligandem 2 przeciwko zaprogramowanej śmierci komórkowej anty- (PD-L2), z wyłączeniem terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe.
• Uczestnicy będą mieli 6 lub mniej miejsc pozaczaszkowych, w których można bezpiecznie otrzymać SBRT między 30 a 50 Gy w 5 frakcjach. Miejsce może zawierać wiele zmian nowotworowych, o ile całkowita objętość guza (GTV) tego miejsca wynosi 8 cm lub mniej i może być pokryta akceptowalnym polem SBRT określonym przez PI. Wszystkie ciężkie choroby muszą nadawać się do leczenia SBRT, zgodnie z ograniczeniami normalnych tkanek. Uczestnicy nie przeszli żadnej wcześniejszej radioterapii, która znacząco pokrywałaby leczone miejsce nowotworu.
• Uczestnicy muszą mieć chorobę dającą się ocenić, zgodnie z RECIST 1.1.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w momencie rejestracji
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Uczestnicy z leczonymi zmianami przerzutowymi do mózgu mogą zostać włączeni po zakończeniu radiochirurgii stereotaktycznej (można zapisać się 14 dni po leczeniu) lub radioterapii całego mózgu (można zapisać się 14 dni po leczeniu) i muszą być odstawieni od kortykosteroidów przez 14 dni przed rozpoczęciem SBRT.

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to uczestników z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy zostaną dopuszczeni po konsultacji z lekarzem.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku ALT i AST muszą być ≤ 5 x ULN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x górna granica normy (GGN) LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min dla uczestników ze stężeniem kreatyniny >1,5 x ULN w placówce
• Uczestniczka w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy przed otrzymaniem pierwszego badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Uczestniczki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 1 metody wysoce skutecznej kontroli urodzeń, 2 metod skutecznej kontroli urodzeń, być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku . Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z > 1 rok przerwy od ostatniej miesiączki lub zabieg chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Uczestnik musi być chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Mieszany drobnokomórkowy rak płuca i wariant sarkomatoidalny NSCLC histologia
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy z nieleczonym uciskiem rdzenia kręgowego. Uczestnicy z uciskiem rdzenia kręgowego mogą zostać włączeni do badania, jeśli ich stan jest stabilny po zakończeniu operacji (można zapisać się 14 dni po operacji) lub radioterapii (można zapisać się 14 dni po radioterapii) i muszą oni nie przyjmować kortykosteroidów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem SBRT.
• Uczestnicy z nieleczonymi przerzutami do mózgu. Uczestnicy ze zmianami przerzutowymi do mózgu mogą zostać włączeni po zakończeniu radiochirurgii stereotaktycznej lub radioterapii całego mózgu (można zarejestrować się 14 dni po radioterapii i muszą być odstawieni od kortykosteroidów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem SBRT.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub inhibitorem anty-CTLA4, w tym tremelimumabem
• Uczestnicy ze znaną ukierunkowaną mutacją EGFR lub rearanżacją ALK

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥2 lata
  • Nieprzerzutowy gruczolakorak prostaty lub leczony powierzchowny nieinwazyjny rak pęcherza moczowego
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby (np. rak szyjki macicy in situ)
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) ≤ 14 dni rejestracji
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms. Nieprawidłowość musi zostać potwierdzona na 3 EKG.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu

Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)

• Czynna lub znana choroba autoimmunologiczna, która wymagała systemowego leczenia immunosupresyjnego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Uczestnicy z bielactwem lub łysieniem,
  • choroba Grave'a,
  • niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto),
  • Łuszczyca niewymagająca leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat)

  • Uczestnicy z celiakią kontrolowaną samą dietą

    • Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
    • Historia allogenicznych przeszczepów narządów
    • Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna), wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV, dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1 lub 2). Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (zdefiniowaną jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg). Uczestnicy z wynikiem dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy daje wynik ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
    • Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
    • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Uczestnicy, jeśli zostali zapisani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
    • Jakikolwiek stan lub niekontrolowana współistniejąca choroba, która w opinii badacza mogłaby zakłócić ocenę IP lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badań, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie , niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z durwalumabem lub tremelimumabem lub zaburzały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
    • Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi.
    • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu monoterapia.
    • Historia nadwrażliwości na IP lub środki porównawcze
    • Historia medycznie rozpoznanego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc