Влияние тилдракизумаба на эпигенетический возраст

1. Введение

   Псориаз — распространенное хроническое воспалительное заболевание, от которого страдают миллионы людей во всем мире.1,2 Хотя этиология псориаза до сих пор в значительной степени неизвестна, а точность его лечения еще предстоит улучшить, успехи в понимании патогенной цитокиновой сети псориаза привели к развитию биологической терапии, такой как одобренное FDA показание на этикетке для лечения псориаза средней и тяжелой степени. тилдракизумаб-асмин (ILUMYA, Sun Pharma Global, Принстон, Нью-Джерси), инъекционное моноклональное антитело, которое ингибирует интерлейкин (IL)-23, провоспалительный цитокин. Эпидемиологические исследования способствовали признанию псориаза системным заболеванием.3 В проспективных исследованиях сообщалось об ассоциации между псориазом и риском возникновения диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Крона и подагры.4-7 Однако механизм, лежащий в основе системных проявлений, был пробелом в знаниях для исследований псориаза.8

2. Эпигенетическое старение (метилирование ДНК)

   Сложное взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды при псориазе может происходить через эпигенетические механизмы. Метилирование ДНК цитозина, за которым следуют остатки гуанина (динуклеотиды CpG), эпигенетический процесс, участвующий в регуляции транскрипции и экспрессии генов, связывают с псориазом.9 Поскольку точный патогенез, лежащий в основе развития псориаза, остается в значительной степени неясным, дальнейшее изучение роли эпигенетики могло бы предложить биологически правдоподобную перспективу для выяснения этиологии псориаза. Эпигенетическая эпидемиология может служить инструментом для выяснения восприимчивости и выявления новых биомаркеров псориаза.10 Эпигенетические часы — это новый биомаркер старения, разработанный на основе метилирования ДНК.11–13 Эпигенетические часы могут отражать аспекты «биологического возраста», а пожилой эпигенетический возраст крови связан со смертностью от всех причин14,15, ожирением16 и многими заболеваниями17-20. Хотя еще неизвестно, связан ли эпигенетический возраст с псориазом, предыдущее исследование нашей группы недавно показало, что средний эпигенетический возраст у пациентов с псориазом был на 5 лет выше, чем их соответствующий хронологический возраст (данные не опубликованы), что предполагает возможное ускорение эпигенетического возраста при псориазе. Следовательно, ускорение эпигенетического старения может служить новым биомаркером псориаза и его системных проявлений. Он также потенциально может быть использован в качестве промежуточного биомаркера для оценки системных эффектов тилдракизумаба.

   Измерения эпигенетики на основе крови имеют то преимущество, что позволяют исследовать системное состояние здоровья или реакцию на лечение и оценивать биомаркеры в самых разных областях заболевания.10,21

   Обоснование исследования:

   Хотя эпигенетические изменения являются тканеспецифичными, связи между эпигенетической эпидемиологией и псориазом в эпигенетических исследованиях на основе крови позволили бы расшифровать новое системное воспаление и иммунные состояния псориаза и выяснить влияние применения тилдракизумаба на ускорение эпигенетического старения. Всесторонняя оценка ускорения эпигенетического старения в лейкоцитах крови между псориазом и контролем, а также изменение ускорения эпигенетического старения после начала лечения тилдракизумабом может привести к идентификации маркеров метилирования для прогнозирования системного риска псориаза и влияния тилдракизумаба на псориаз. Если будет подтверждено, что эпигенетический возраст является промежуточным маркером эффекта терапии псориаза тилдракизумабом, его можно использовать для лучшего описания полезной роли иммуномодуляции, способствуя лечению псориаза и его системных сопутствующих заболеваний.

   Псориаз является воспалительным заболеванием кожи и суставов и считается системным заболеванием. В этом предлагаемом исследовании исследователи предполагают, что эпигенетическое ускорение старения может быть связано с псориазом, и тилдракизумаб может влиять на эпигенетическое ускорение старения, связанное с псориазом.

3. Цель

Определить связь между эпигенетическим ускорением старения и риском псориаза, а также оценить, может ли тилдракизумаб обратить вспять метилирование ДНК лейкоцитов периферической крови (эпигенетическое старение), связанное с хроническим псориазом.

Конкретная цель 1: изучить связь между эпигенетическим ускорением старения и псориазом: путем сравнения исходных образцов анализа метилирования ДНК лейкоцитов периферической крови, собранных при скрининге пациентов с псориазом и контрольной группы.

Конкретная цель 2: оценить динамические изменения эпигенетического возраста при применении тилдракизумаба по назначению (28-я неделя по сравнению с визитом для скрининга). И после прекращения (28 неделя против 52 недели). Оценить, может ли эпигенетический возраст быть маркером влияния тилдракизумаба на псориаз, по шкале тяжести псориаза.

Конкретная цель 3: Мы оценим транскриптомное влияние терапии ILUMYA на пациентов с псориазом и возможную корреляцию/ассоциацию с эпигенетическими изменениями, оценкой тяжести псориаза, наличием системных сопутствующих заболеваний.