Tildrakitsumabin vaikutukset epigeneettiseen ikään

1. Johdanto

   Psoriasis on yleinen, krooninen, tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa miljooniin yksilöihin maailmanlaajuisesti.1,2 Vaikka psoriaasin etiologia on edelleen suurelta osin tuntematon ja sen tarkkuutta on edelleen parannettava, edistyminen psoriaasin patogeenisen sytokiiniverkoston ymmärtämisessä on johtanut biologisen hoidon kehittämiseen, kuten FDA:n hyväksymään etiketissä olevaan käyttöaiheeseen keskivaikeaan tai vaikeaan psoriasikseen. tildrakitsumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), injektoitava monoklonaalinen vasta-aine, joka estää interleukiini (IL)-23:a, tulehdusta edistävää sytokiinia. Epidemiologiset tutkimukset ovat edistäneet psoriaasin tunnistamista systeemiseksi häiriöksi.3 Psoriaasin ja diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien, Crohnin taudin ja kihdin välisiä yhteyksiä on raportoitu prospektiivisissa tutkimuksissa.4-7 Systeemisten ilmenemismuotojen taustalla oleva mekanismi on kuitenkin ollut tietovaje psoriaasin tutkimuksessa.8

2. Epigeneettinen ikääntyminen (DNA-metylaatio)

   Psoriaasin geneettisten ja ympäristötekijöiden monimutkainen vuorovaikutus voi ilmetä epigeneettisten mekanismien kautta. Sytosiinin DNA-metylaatio, jota seuraavat guaniinitähteet (CpG-dinukleotidit), epigeneettinen prosessi, joka osallistuu transkription säätelyyn ja geenien ilmentymiseen, on yhdistetty psoriaasiin.9 Koska psoriaasin kehittymisen taustalla oleva tarkka patogeneesi on suurelta osin määrittelemätön, epigenetiikan roolin lisätutkimus tarjoaisi biologisesti uskottavan näkökulman psoriaasin etiologian selvittämiseen. Epigeneettinen epidemiologia toimisi työkaluna psoriaasin herkkyyden selvittämiseen ja uusien biomarkkereiden tunnistamiseen. Epigeneettinen kello on uusi ikääntymisen biomarkkeri, joka on kehitetty DNA-metylaatioon perustuen.11-13 Epigeneettinen kello voi tallentaa "biologisen iän" näkökohtia, ja veren vanhempi epigeneettinen ikä on liitetty kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen,14,15 liikalihavuuteen,16 ja moniin sairauksiin.17-20 Vaikka ei ole vielä tiedossa, liittyykö epigeneettinen ikä psoriaasiin, ryhmämme aikaisemmissa tutkimuksissa havaittiin äskettäin, että psoriaasipotilaiden keskimääräinen epigeneettinen ikä oli 5 vuotta korkeampi kuin vastaava kronologinen ikä (tietoja ei julkaistu), mikä viittaa mahdolliseen epigeneettiseen iän kiihtymiseen psoriaasissa. Siksi epigeneettinen iän kiihtyminen voi toimia uutena biomarkkerina psoriaasille ja sen systeemisille ilmenemismuodoille. Sitä voidaan mahdollisesti käyttää myös biomarkkerina tildrakitsumabin systeemisten vaikutusten arvioinnissa.

   Epigenetiikan veripohjaisilla mittareilla on se etu, että se tutkii systeemistä terveydentilaa tai hoitovasteita ja arvioi biomarkkereita useilla eri sairauksilla.10,21

   Tutkimuksen perustelut:

   Vaikka epigeneettiset muutokset ovat kudosspesifisiä, epigeneettisen epidemiologian ja psoriaasin väliset yhteydet veripohjaisissa epigeneettisissä tutkimuksissa selittäisivät psoriaasin uudet systeemiset tulehdukset ja immuunitilat ja selventäisivät tildrakitsumabin käytön vaikutusta epigeneettiseen iänkiihtymiseen. Kattava arviointi epigeneettisen iän kiihtymisestä veren leukosyyteissä psoriaasin ja kontrollien välillä sekä muutos epigeneettisessä iän kiihtyvyydessä tildrakitsumabin aloittamisen jälkeen voi johtaa metylaatiomarkkerien tunnistamiseen psoriaasin systeemisen riskin ja tildrakitsumabin vaikutuksen psoriaasin ennustamiseen. Jos sen vahvistetaan olevan tildrakitsumabilla suoritetun psoriaasin vaikutuksen välimarkkeri, epigeneettistä ikää voidaan käyttää immunomodulaation hyödyllisen roolin kuvaamiseen, mikä edistää psoriaasin ja sen systeemisten rinnakkaissairauksien hoitoa.

   Psoriasis on ihon ja nivelten tulehduksellinen sairaus, ja se on tunnustettu systeemiseksi sairaudeksi. Tässä ehdotetussa tutkimuksessa tutkijat olettavat, että epigeneettinen iän kiihtyminen voi liittyä psoriaasiin ja tildrakitsumabi saattaa vaikuttaa psoriaasiin liittyvään epigeneettiseen iän kiihtymiseen.

3. Tavoite

Määrittää epigeneettisen iän kiihtymisen ja psoriaasin riskin välinen yhteys ja myös arvioida, voiko tildrakitsumabi kumota krooniseen psoriaasiin liittyvän perifeerisen veren leukosyyttien DNA-metylaation (epigeneettisen ikääntymisen).

Erityinen tavoite 1: Tutkia epigeneettisen iän kiihtymisen ja psoriaasin välistä yhteyttä: vertaamalla psoriaasipotilaiden ja kontrollien seulonnassa kerättyjä perifeerisen veren leukosyyttien genomin laajuisen DNA-metylaatiomäärityksen perusnäytteitä.

Erityinen tavoite 2: Arvioida dynaamisia muutoksia tildrakitsumabin käytön epigeneettisessä iässä (viikko 28 vs. seulontakäynti). Ja lopettamisen jälkeen (viikko 28 vs. viikko 52). Arvioi, voisiko epigeneettinen ikä olla merkki tildrakitsumabin vaikutuksesta psoriaasiin psoriaasin vakavuuspisteiden avulla.

Erityinen tavoite 3: Arvioimme ILUMYA-hoidon transkriptomista vaikutusta psoriaasipotilailla ja mahdollista korrelaatiota/assosiaatiota epigeneettisten muutosten, psoriaasin vakavuuspisteiden ja systeemisten rinnakkaissairauksien kanssa.