Efeitos do Tildraquizumabe na Idade Epigenética

1. Introdução

   A psoríase é um distúrbio inflamatório crônico comum que afeta milhões de indivíduos em todo o mundo.1,2 Embora a etiologia da psoríase ainda seja amplamente desconhecida e seu controle de precisão ainda precise ser aprimorado, os avanços na compreensão da rede de citocinas patogênicas da psoríase levaram ao desenvolvimento de terapia biológica, como indicação aprovada pela FDA para psoríase moderada a grave de tildraquizumabe-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), um anticorpo monoclonal injetável que inibe a interleucina (IL)-23, uma citocina pró-inflamatória. Estudos epidemiológicos promoveram o reconhecimento da psoríase como um distúrbio sistêmico.3 Associações entre psoríase e risco incidente de diabetes, doença cardiovascular, doença de Crohn e gota foram relatadas em estudos prospectivos.4-7 No entanto, o mecanismo subjacente às manifestações sistêmicas tem sido uma lacuna de conhecimento para pesquisas sobre psoríase.8

2. Envelhecimento epigenético (metilação do DNA)

   A complexa interação de fatores genéticos e ambientais na psoríase pode ocorrer por meio de mecanismos epigenéticos. A metilação do DNA da citosina seguida de resíduos de guanina (dinucleotídeos CpG), o processo epigenético que participa da regulação da transcrição e expressão gênica, tem sido associada à psoríase.9 Como a patogênese precisa subjacente ao desenvolvimento da psoríase permanece amplamente indefinida, uma exploração mais aprofundada do papel da epigenética ofereceria uma perspectiva biologicamente plausível para esclarecer a etiologia da psoríase. A epidemiologia epigenética serviria como uma ferramenta para elucidar a suscetibilidade e identificar novos biomarcadores para psoríase.10 O relógio epigenético é um novo biomarcador do envelhecimento, desenvolvido com base na metilação do DNA.11-13 O relógio epigenético pode capturar aspectos da "idade biológica" e a idade epigenética mais antiga do sangue tem sido associada a todas as causas de mortalidade,14,15 obesidade16 e muitas doenças.17-20 Embora ainda não se saiba se a idade epigenética está associada à psoríase, pesquisas anteriores de nosso grupo descobriram recentemente que a idade epigenética média em pacientes com psoríase era 5 anos maior que a idade cronológica correspondente (dados não publicados), sugerindo possível aceleração da idade epigenética na psoríase. Portanto, a aceleração epigenética da idade pode servir como um novo biomarcador para a psoríase e suas manifestações sistêmicas. Também pode ser potencialmente usado como um biomarcador intermediário para avaliar os efeitos sistêmicos do tildraquizumabe.

   As medidas de epigenética baseadas no sangue têm a vantagem de interrogar o estado de saúde sistêmico ou as respostas ao tratamento e avaliar biomarcadores em uma grande variedade de domínios de doenças.10,21

   Justificativa do estudo:

   Embora as alterações epigenéticas sejam específicas do tecido, as conexões entre a epidemiologia epigenética e a psoríase em estudos epigenéticos baseados no sangue decifrariam a nova inflamação sistêmica e os estados imunológicos da psoríase e elucidariam o efeito do uso de tildraquizumabe na aceleração da idade epigenética. A avaliação abrangente da aceleração da idade epigenética nos leucócitos sanguíneos entre psoríase e controles, e a mudança na aceleração da idade epigenética após o início do tildraquizumabe pode levar à identificação de marcadores de metilação para prever o risco sistêmico de psoríase e o efeito do tildraquizumabe na psoríase. Se confirmado como um marcador intermediário para o efeito da terapia da psoríase com tildraquizumabe, a idade epigenética pode ser usada para melhor perfilar o papel benéfico da imunomodulação, promovendo o manejo da psoríase e suas comorbidades sistêmicas.

   A psoríase é uma doença inflamatória da pele e das articulações e tem sido reconhecida como um distúrbio sistêmico. Neste estudo proposto, os investigadores levantam a hipótese de que a aceleração epigenética da idade pode estar associada à psoríase, e o tildraquizumabe pode afetar a aceleração epigenética da idade associada à psoríase.

3. Objetivo

Determinar a associação entre a aceleração da idade epigenética e o risco de psoríase, e também avaliar se o tildraquizumabe pode reverter a metilação do DNA dos leucócitos do sangue periférico (envelhecimento epigenético) associada à psoríase crônica.

Objetivo Específico 1: Examinar a associação entre aceleração da idade epigenética e psoríase: comparando as amostras de linha de base do ensaio de metilação do DNA de todo o genoma de leucócitos do sangue periférico coletadas na triagem para pacientes com psoríase e controles.

Objetivo Específico 2: Avaliar mudanças dinâmicas na idade epigenética do uso on-label de tildraquizumabe (semana 28 vs visita de triagem). E após a descontinuação (semana 28 vs semana 52). Avalie se a idade epigenética pode ser um marcador para o efeito de tildraquizumabe na psoríase por meio de escores de gravidade da psoríase.

Objetivo Específico 3: Avaliaremos o impacto transcriptômico da terapia com ILUMYA em pacientes com psoríase e possível correlação/associação com alterações epigenéticas, escores de gravidade da psoríase, presença de comorbidades sistêmicas.